Structural Basis of Sirtuin 6 Activation by Synthetic Small Molecules
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Le résumé fourni par la source
Abstract Sirtuins are protein deacylases regulating metabolism and stress responses, and are implicated in aging‐related diseases. Small molecule activators for the human sirtuins Sirt1‐7 are sought as chemical tools and potential therapeutics, such as for cancer. Activators are available for Sirt1 and exploit its unique N‐terminus, whereas drug‐like activators for Sirt2–7 are lacking. We synthesized and screened pyrrolo[1,2‐a]quinoxaline derivatives, yielding the first synthetic Sirt6 activators. Biochemical assays show direct, substrate‐independent compound binding to the Sirt6 catalytic core and potent activation of Sirt6‐dependent deacetylation of peptide substrates and complete nucleosomes. Crystal structures of Sirt6/activator complexes reveal that the compounds bind to a Sirt6‐specific acyl channel pocket and identify key interactions. Our results establish potent Sirt6 activation with small molecules and provide a structural basis for further development of Sirt6 activators as tools and therapeutics.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Structural Basis of Sirtuin 6 Activation by Synthetic Small Molecules
- Date Crossref
- 19/12/2016
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Bayreuth pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Istituto Pasteur pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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VA Palo Alto Health Care System pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Geriatric Research Education and Clinical Center Education pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Stanford University Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Martin Luther University Halle-Wittenberg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universität Bayreuth Lehrstuhl Biochemie und Forschungszentrum für Biomakromoleküle Universitätsstr. 30 95447 Bayreuth Germany pays non établi dans la noticeInstitution
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Sapienza University Roma Department of Drug Chemistry and Technologies and Pasteur Institute of the Cenci–Bolognetti Foundation P. le A. Moro 5 00185 Rome Italy pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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and Clinical Center Department of Veterans Affairs Palo Alto Health Care System Palo Alto CA 94304 USA Education pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Abteilung Enzymology Institut für Biochemie und Biotechnologie Martin-Luther-Universität Kurt-Mothes-Str. 3 06110 Halle (Saale) Germany pays non établi dans la noticeStructure de recherche
University of Bayreuth, Istituto Pasteur et VA Palo Alto Health Care System, avec 7 autres affiliations.
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