TDP-43 loss and ALS-risk SNPs drive mis-splicing and depletion of UNC13A
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Le résumé fourni par la source
Abstract Variants of UNC13A , a critical gene for synapse function, increase the risk of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia 1–3 , two related neurodegenerative diseases defined by mislocalization of the RNA-binding protein TDP-43 4,5 . Here we show that TDP-43 depletion induces robust inclusion of a cryptic exon in UNC13A , resulting in nonsense-mediated decay and loss of UNC13A protein. Two common intronic UNC13A polymorphisms strongly associated with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia risk overlap with TDP-43 binding sites. These polymorphisms potentiate cryptic exon inclusion, both in cultured cells and in brains and spinal cords from patients with these conditions. Our findings, which demonstrate a genetic link between loss of nuclear TDP-43 function and disease, reveal the mechanism by which UNC13A variants exacerbate the effects of decreased TDP-43 function. They further provide a promising therapeutic target for TDP-43 proteinopathies.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- TDP-43 loss and ALS-risk SNPs drive mis-splicing and depletion of UNC13A
- Date Crossref
- 23/02/2022
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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National Hospital for Neurology and Neurosurgery pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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UCL Queen Square Institute of Neurology Department of Neuromuscular Diseases pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University College London Department of Neurodegenerative Disease pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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The Francis Crick Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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National Institute of Neurological Disorders and Stroke pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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National Institutes of Health Center for Alzheimer's and Related Dementias pays non établi dans la noticeOrganisme public
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New York Genome Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Temple University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Cedars-Sinai Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of California Board of Governors Regenerative Medicine Institute and Brain Program pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Pennsylvania State University Department of Biochemistry and Molecular Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Henry Ford Health pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Department of Neuromuscular Diseases — UCL Queen Square Institute of Neurology et Department of Neurodegenerative Disease — University College London, avec 9 autres affiliations.
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