Drug discovery and development scheme for liver-targeting bridged nucleic acid antisense oligonucleotides
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Le résumé fourni par la source
Antisense oligonucleotides (ASOs) containing bridged nucleic acids (BNAs) have been proven to be very powerful. However, ensuring a reliable discovery and translational development scheme for this class of ASOs with wider therapeutic windows remains a fundamental challenge. We here demonstrate the robustness of our scheme in the context of the selection of ASOs having two different BNA chemistries (2,′4′-BNA/locked nucleic acid [LNA] and amido-bridged nucleic acid [AmNA]) targeting human proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). The scheme features a two-step process, including (1) a unique and sensitive in vitro screening approach, called Ca 2+ enrichment of medium (CEM) transfection, and (2) a ligand-targeted drug delivery approach to better reach target tissues, averting unintended accumulation of ASOs. Using CEM screening, we identified a candidate ASO that shows >70% cholesterol-lowering action in monkeys. An N -acetylgalactosamine (GalNAc) ligand then was appended to the candidate ASO to further broaden the therapeutic margin by altering the molecule's pharmacokinetics. The GalNAc conjugate, HsPCSK9-1811-LNA, was found to be at least ten times more potent in non-human primates (compared with the unconjugated counterpart), with reduced nephrotoxicity in rats. Overall, we successfully showed that our drug development scheme is better suited for selecting clinically relevant BNA-based ASOs, especially for the treatment of liver-associated diseases.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Drug discovery and development scheme for liver-targeting bridged nucleic acid antisense oligonucleotides
- Date Crossref
- 01/12/2021
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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National Cerebral and Cardiovascular Center Department of Molecular Innovation in Lipidology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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The University of Osaka pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Nagasaki University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Graduate School of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Graduate School of Biomedical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Molecular Innovation in Lipidology — National Cerebral and Cardiovascular Center, The University of Osaka et Nagasaki University, avec 2 autres affiliations.
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