Identification and functional characterisation of a rare MTTP variant underlying hereditary non-alcoholic fatty liver disease
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Abstract Background and aims Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a complex trait that has a global prevalence estimated as 25%. We aimed to identify the genetic variant underlying a four-generation family with progressive NAFLD leading to cirrhosis, decompensation and development of hepatocellular carcinoma in the absence of common risk factors such as obesity and type 2 diabetes. Methods Exome sequencing and genome comparisons were used to identify the likely causal variant. We extensively characterised the clinical phenotype and post-prandial metabolic responses of family members with the identified novel variant in comparison to healthy non-carriers and wild type patients with NAFLD. Variant-expressing hepatocyte-like cells (HLCs) were derived from human induced pluripotent stem cells generated from homozygous donor skin fibroblasts. The phenotype was assessed using imaging, targeted RNA analysis and molecular expression arrays. Results We identified a rare causal variant in MTTP , c.1691T>C p.I564T (rs745447480) encoding microsomal triglyceride transfer protein (MTP) associated with progressive non-alcoholic fatty liver disease, unrelated to metabolic syndrome. Although other described mutations in MTTP cause abetalipoproteinemia, neither homozygotes nor heterozygotes exhibited characteristic manifestations of this severe disease. HLCs derived from a homozygote donor had lower lipoprotein ApoB secretion, compared to wild type cells. Cytoplasmic triglyceride accumulation in HLCs triggered endoplasmic reticulum stress, secretion of pro-inflammatory mediators and production of reactive oxygen species. Conclusion We have identified and characterized a rare causal variant in MTTP and homozygosity for MTTP p.I564T is associated with progressive NAFLD without any other manifestations of abetalipoproteinemia.
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- Titre Crossref
- Identification and functional characterisation of a rare <i>MTTP</i> variant underlying hereditary non-alcoholic fatty liver disease
- Date Crossref
- 25/07/2021
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Nottingham University Hospitals NHS Trust NIHR Nottingham Biomedical Research Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Nottingham pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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NIHR Nottingham Digestive Diseases Biomedical Research Unit pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Nottingham Biomedical Research Centre pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Park University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Leicester Department of Health Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospitals of Leicester NHS Trust Department of Chemical Pathology and Metabolic Diseases pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Glenfield Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Ulverscroft (United Kingdom) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Population Health Research Institute pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Health Action by People pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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School of Medicine Nottingham Digestive Diseases Centre pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
NIHR Nottingham Biomedical Research Centre — Nottingham University Hospitals NHS Trust, University of Nottingham et NIHR Nottingham Digestive Diseases Biomedical Research Unit, avec 9 autres affiliations.
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