Biased action of the CXCR4-targeting drug plerixafor is essential for its superior hematopoietic stem cell mobilization
Rattachement africain : dk, gb, si, no. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Following the FDA-approval of the hematopoietic stem cell (HSC) mobilizer plerixafor, orally available and potent CXCR4 antagonists were pursued. One such proposition was AMD11070, which was orally active and had superior antagonism in vitro; however, it did not appear as effective for HSC mobilization in vivo. Here we show that while AMD11070 acts as a full antagonist, plerixafor acts biased by stimulating β-arrestin recruitment while fully antagonizing G protein. Consequently, while AMD11070 prevents the constitutive receptor internalization, plerixafor allows it and thereby decreases receptor expression. These findings are confirmed by the successful transfer of both ligands' binding sites and action to the related CXCR3 receptor. In vivo, plerixafor exhibits superior HSC mobilization associated with a dramatic reversal of the CXCL12 gradient across the bone marrow endothelium, which is not seen for AMD11070. We propose that the biased action of plerixafor is central for its superior therapeutic effect in HSC mobilization.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Biased action of the CXCR4-targeting drug plerixafor is essential for its superior hematopoietic stem cell mobilization
- Date Crossref
- 12/05/2021
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Copenhagen Unit for Infectious Diseases pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Imperial College London Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Gentofte Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Ljubljana pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Lundbeck (Denmark) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Nordland Hospital Trust pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Faculty of Health and Medical Sciences Department of Biomedical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Veterinary Faculty Institute of Preclinical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Lundbeck A/S pays non établi dans la noticeInstitution
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Helgeland Hospital Trust pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Unit for Infectious Diseases — University of Copenhagen, Department of Medicine — Imperial College London et Gentofte Hospital, avec 7 autres affiliations.
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