Universal Gene Correction Approaches for β-hemoglobinopathies Using CRISPR-Cas9 and Adeno-Associated Virus Serotype 6 Donor Templates
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Le résumé fourni par la source
Mutations in the human β-globin gene are the cause of β-hemoglobinopathies, one of the most common inherited single-gene blood disorders in the world. Novel therapeutic approaches are based on lentiviral vectors (LVs) or CRISPR-Cas9-mediated gene disruption to express adult hemoglobin (HbA), or to reactivate the completely functional fetal hemoglobin, respectively. Nonetheless, LVs present a risk of insertional mutagenesis, while gene-disrupting transcription factors (BCL11A, KLF1) involved in the fetal-to-adult hemoglobin switch might generate dysregulation of other cellular processes. Therefore, universal gene addition/correction approaches combining CRISPR-Cas9 and homology directed repair (HDR) by delivering a DNA repair template through adeno-associated virus could mitigate the limitations of both lentiviral gene transfer and gene disruption strategies, ensuring targeted integration and controlled transgene expression. In this study, we attained high rates of gene addition (up to 12%) and gene correction (up to 38%) in hematopoietic stem and progenitor cells from healthy donors without any cell sorting/enrichment or the application of HDR enhancers. Furthermore, these approaches were tested in heterozygous (β 0 /β + ) and homozygous (β 0 /β 0 , β + /β + ) β-thalassemia patients, achieving a significant increase in HbA and demonstrating the universal therapeutic potential of this study for the treatment of β-hemoglobinopathies.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Universal Gene Correction Approaches for β-hemoglobinopathies Using CRISPR-Cas9 and Adeno-Associated Virus Serotype 6 Donor Templates
- Date Crossref
- 01/04/2021
- Éditeur
- SAGE Publications
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University Children's Hospital Tübingen pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University Medical Center Freiburg pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Tübingen Department of Preclinical Imaging and Radiopharmacy pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Bernstein Center for Computational Neuroscience Tübingen pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Faculty of Medicine Clinical Chemistry and Laboratory Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
University Children's Hospital Tübingen, University Medical Center Freiburg et Department of Preclinical Imaging and Radiopharmacy — University of Tübingen, avec 2 autres affiliations.
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