Itaconate confers tolerance to late NLRP3 inflammasome activation
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Le résumé fourni par la source
Itaconate is a unique regulatory metabolite that is induced upon Toll-like receptor (TLR) stimulation in myeloid cells. Here, we demonstrate major inflammatory tolerance and cell death phenotypes associated with itaconate production in activated macrophages. We show that endogenous itaconate is a key regulator of the signal 2 of NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome activation after long lipopolysaccharide (LPS) priming, which establishes tolerance to late NLRP3 inflammasome activation. We show that itaconate acts synergistically with inducible nitric oxide synthase (iNOS) and that the ability of various TLR ligands to establish NLRP3 inflammasome tolerance depends on the pattern of co-expression of IRG1 and iNOS. Mechanistically, itaconate accumulation upon prolonged inflammatory stimulation prevents full caspase-1 activation and processing of gasdermin D, which we demonstrate to be post-translationally modified by endogenous itaconate. Altogether, our data demonstrate that metabolic rewiring in inflammatory macrophages establishes tolerance to NLRP3 inflammasome activation that, if uncontrolled, can result in pyroptotic cell death and tissue damage.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Itaconate confers tolerance to late NLRP3 inflammasome activation
- Date Crossref
- 01/03/2021
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Washington University in St. Louis pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Christian Doppler Laboratory for Thermoelectricity pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Medical University of Vienna pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Agios Pharmaceuticals (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Van Andel Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Washington University School of Medicine Department of Pathology and Immunology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Christian Doppler Laboratory for Arginine Metabolism in Rheumatoid Arthritis and Multiple Sclerosis pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Medical University Vienna Institute for Vascular Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Van Andel Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Washington University in St. Louis, Christian Doppler Laboratory for Thermoelectricity et Medical University of Vienna, avec 6 autres affiliations.
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