A novel mouse model for pyridoxine-dependent epilepsy due to antiquitin deficiency
Rattachement africain : ca, us, nl. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Pyridoxine-dependent epilepsy (PDE) is a rare autosomal recessive disease caused by mutations in the ALDH7A1 gene leading to blockade of the lysine catabolism pathway. PDE is characterized by recurrent seizures that are resistant to conventional anticonvulsant treatment but are well-controlled by pyridoxine (PN). Most PDE patients also suffer from neurodevelopmental deficits despite adequate seizure control with PN. To investigate potential pathophysiological mechanisms associated with ALDH7A1 deficiency, we generated a transgenic mouse strain with constitutive genetic ablation of Aldh7a1. We undertook extensive biochemical characterization of Aldh7a1-KO mice consuming a low lysine/high PN diet. Results showed that KO mice accumulated high concentrations of upstream lysine metabolites including ∆1-piperideine-6-carboxylic acid (P6C), α-aminoadipic semialdehyde (α-AASA) and pipecolic acid both in brain and liver tissues, similar to the biochemical picture in ALDH7A1-deficient patients. We also observed preliminary evidence of a widely deranged amino acid profile and increased levels of methionine sulfoxide, an oxidative stress biomarker, in the brains of KO mice, suggesting that increased oxidative stress may be a novel pathobiochemical mechanism in ALDH7A1 deficiency. KO mice lacked epileptic seizures when fed a low lysine/high PN diet. Switching mice to a high lysine/low PN diet led to vigorous seizures and a quick death in KO mice. Treatment with PN controlled seizures and improved survival of high-lysine/low PN fed KO mice. This study expands the spectrum of biochemical abnormalities that may be associated with ALDH7A1 deficiency and provides a proof-of-concept for the utility of the model to study PDE pathophysiology and to test new therapeutics.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- A novel mouse model for pyridoxine-dependent epilepsy due to antiquitin deficiency
- Date Crossref
- 24/09/2020
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
-
University of British Columbia British Columbia Children’s Hospital Research Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
BC Children's Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
BC Children's Hospital Research Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Whitehead Institute for Biomedical Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
University Medical Center Utrecht Department of Genetics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
University Medical Center Groningen Department of Laboratory Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
University of Groningen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Radboud University Nijmegen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Radboud University Medical Center pays non établi dans la noticeOrganisme public
-
Emma Kinderziekenhuis pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
Faculty of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Radboud University Medical Centre Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
British Columbia Children’s Hospital Research Institute — University of British Columbia, BC Children's Hospital et BC Children's Hospital Research Institute, avec 9 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.