Glufosinate constrains synchronous and metachronous metastasis by promoting anti‐tumor macrophages
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Le résumé fourni par la source
Glutamine synthetase (GS) generates glutamine from glutamate and controls the release of inflammatory mediators. In macrophages, GS activity, driven by IL10, associates to the acquisition of M2-like functions. Conditional deletion of GS in macrophages inhibits metastasis by boosting the formation of anti-tumor, M1-like, tumor-associated macrophages (TAMs). From this basis, we evaluated the pharmacological potential of GS inhibitors in targeting metastasis, identifying glufosinate as a specific human GS inhibitor. Glufosinate was tested in both cultured macrophages and on mice bearing metastatic lung, skin and breast cancer. We found that glufosinate rewires macrophages toward an M1-like phenotype both at the primary tumor and metastatic site, countering immunosuppression and promoting vessel sprouting. This was also accompanied to a reduction in cancer cell intravasation and extravasation, leading to synchronous and metachronous metastasis growth inhibition, but no effects on primary tumor growth. Glufosinate treatment was well-tolerated, without liver and brain toxicity, nor hematopoietic defects. These results identify GS as a druggable enzyme to rewire macrophage functions and highlight the potential of targeting metabolic checkpoints in macrophages to treat cancer metastasis.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Glufosinate constrains synchronous and metachronous metastasis by promoting anti‐tumor macrophages
- Date Crossref
- 04/09/2020
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Turin pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Bari Aldo Moro Department of Biosciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Basilicata Department of Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Frederick National Laboratory for Cancer Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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National Cancer Institute Cancer & Inflammation Program pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Institute of Biomembranes IBIOM-CNR pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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National Research Council pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Torino Department of Molecular Biotechnology and Health Science pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Laboratory of Tumor Inflammation and Angiogenesis pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Biotechnologies and Biopharmaceutics University of Bari Bari Italy Department of Biosciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology, University of Turin et Department of Biosciences — University of Bari Aldo Moro, avec 8 autres affiliations.
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