RIPK3–MLKL–Mediated Neutrophil Death Requires Concurrent Activation of Fibroblast Activation Protein-α
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Le résumé fourni par la source
Cytokine-primed neutrophils can undergo a nonapoptotic type of cell death using components of the necroptotic pathway, including receptor-interacting protein kinase-3 (RIPK3), mixed lineage kinase-like (MLKL) and NADPH oxidase. In this report, we provide evidence for a potential role of serine proteases in CD44-mediated necroptotic death of GM-CSF-primed human neutrophils. Specifically, we observed that several inhibitors known to block the enzymatic function of fibroblast activation protein-α (FAP-α) were able to block CD44-mediated reactive oxygen species production and cell death, but not FAS receptor-mediated apoptosis. To understand how FAP-α is involved in this nonapoptotic death pathway, we performed immunoblotting experiments in the presence and absence of inhibitors of RIPK3, MLKL, p38 MAPK, PI3K, and FAP-α. The results of these experiments suggested that FAP-α is active in parallel with RIPK3, MLKL, and p38 MAPK activation but proximal to PI3K and NADPH oxidase activation. Interestingly, neutrophils isolated from the joints of patients suffering from rheumatoid arthritis underwent a GM-CSF-independent necroptosis following CD44 ligation; this effect was also blocked by both FAP-α and MLKL inhibitors. Taken together, our evidence shows that the RIPK3-MLKL pathway activates NADPH oxidase but requires, in addition to p38 MAPK and PI3K, a serine protease activity, whereby FAP-α is the most likely candidate. Thus, FAP-α could be a potential drug target in neutrophilic inflammatory responses to avoid exaggerated nonapoptotic neutrophil death, leading to tissue damage.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- RIPK3–MLKL–Mediated Neutrophil Death Requires Concurrent Activation of Fibroblast Activation Protein-α
- Date Crossref
- 01/09/2020
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Bern Institute of Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Novartis (Switzerland) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Novartis Institutes for BioMedical Research pays non établi dans la noticeOrganisme public
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University of Geneva pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Ardabil University of Medical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital of Bern pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Sechenov University Department of Clinical Immunology and Allergology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Pharmacy Department of Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Bern University Hospital Department of Rheumatology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Institute of Pharmacology — University of Bern, Novartis (Switzerland) et Novartis Institutes for BioMedical Research, avec 7 autres affiliations.
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