Identification and characterization of hippuristanol-resistant mutants reveals eIF4A1 dependencies within mRNA 5′ leader regions
Rattachement africain : ca, ie, us, ru. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Hippuristanol (Hipp) is a natural product that selectively inhibits protein synthesis by targeting eukaryotic initiation factor (eIF) 4A, a DEAD-box RNA helicase required for ribosome recruitment to mRNA templates. Hipp binds to the carboxyl-terminal domain of eIF4A, locks it in a closed conformation, and inhibits its RNA binding. The dependencies of mRNAs for eIF4A during initiation is contingent on the degree of secondary structure within their 5' leader region. Interest in targeting eIF4A therapeutically in cancer and viral-infected settings stems from the dependencies that certain cellular (e.g. pro-oncogenic, pro-survival) and viral mRNAs show towards eIF4A. Using a CRISPR/Cas9-based variomics screen, we identify functional EIF4A1 Hipp-resistant alleles, which in turn allowed us to link the translation-inhibitory and cytotoxic properties of Hipp to eIF4A1 target engagement. Genome-wide translational profiling in the absence or presence of Hipp were undertaken and our validation studies provided insight into the structure-activity relationships of eIF4A-dependent mRNAs. We find that mRNA 5' leader length, overall secondary structure and cytosine content are defining features of Hipp-dependent mRNAs.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Identification and characterization of hippuristanol-resistant mutants reveals eIF4A1 dependencies within mRNA 5′ leader regions
- Date Crossref
- 07/08/2020
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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McGill University Department of Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University College Cork pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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The State University of New Jersey Rutgers pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute of Bioorganic Chemistry pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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School of Biochemistry and Cell Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Biochemistry — McGill University, University College Cork et Rutgers — The State University of New Jersey, avec 2 autres affiliations.
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