Discovery of a chemical probe for PRDM9
Rattachement africain : ca, sg, us, lt. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract PRDM9 is a PR domain containing protein which trimethylates histone 3 on lysine 4 and 36. Its normal expression is restricted to germ cells and attenuation of its activity results in altered meiotic gene transcription, impairment of double-stranded breaks and pairing between homologous chromosomes. There is growing evidence for a role of aberrant expression of PRDM9 in oncogenesis and genome instability. Here we report the discovery of MRK-740, a potent (IC 50 : 80 ± 16 nM), selective and cell-active PRDM9 inhibitor (Chemical Probe). MRK-740 binds in the substrate-binding pocket, with unusually extensive interactions with the cofactor S-adenosylmethionine (SAM), conferring SAM-dependent substrate-competitive inhibition. In cells, MRK-740 specifically and directly inhibits H3K4 methylation at endogenous PRDM9 target loci, whereas the closely related inactive control compound, MRK-740-NC, does not. The discovery of MRK-740 as a chemical probe for the PRDM subfamily of methyltransferases highlights the potential for exploiting SAM in targeting SAM-dependent methyltransferases.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Discovery of a chemical probe for PRDM9
- Date Crossref
- 17/12/2019
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Toronto Structural Genomics Consortium pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Structural Genomics Consortium pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Princess Margaret Cancer Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Agency for Science pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Institute of Molecular and Cell Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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National University of Singapore pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Inc. Merck & Co. pays non établi dans la noticeEntreprise
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Tisch Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Icahn School of Medicine at Mount Sinai Department of Oncological Sciences and Tisch Cancer Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Nature Research Centre pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Nature Research Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Structural Genomics Consortium — University of Toronto, Structural Genomics Consortium et Princess Margaret Cancer Centre, avec 8 autres affiliations.
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