Miltefosine treatment reduces visceral hypersensitivity in a rat model for irritable bowel syndrome via multiple mechanisms
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Irritable bowel syndrome (IBS) is a heterogenic, functional gastrointestinal disorder of the gut-brain axis characterized by altered bowel habit and abdominal pain. Preclinical and clinical results suggested that, in part of these patients, pain may result from fungal induced release of mast cell derived histamine, subsequent activation of sensory afferent expressed histamine-1 receptors and related sensitization of the nociceptive transient reporter potential channel V1 (TRPV1)-ion channel. TRPV1 gating properties are regulated in lipid rafts. Miltefosine, an approved drug for the treatment of visceral Leishmaniasis, has fungicidal effects and is a known lipid raft modulator. We anticipated that miltefosine may act on different mechanistic levels of fungal-induced abdominal pain and may be repurposed to IBS. In the IBS-like rat model of maternal separation we assessed the visceromotor response to colonic distension as indirect readout for abdominal pain. Miltefosine reversed post-stress hypersensitivity to distension (i.e. visceral hypersensitivity) and this was associated with differences in the fungal microbiome (i.e. mycobiome). In vitro investigations confirmed fungicidal effects of miltefosine. In addition, miltefosine reduced the effect of TRPV1 activation in TRPV1-transfected cells and prevented TRPV1-dependent visceral hypersensitivity induced by intracolonic-capsaicin in rat. Miltefosine may be an attractive drug to treat abdominal pain in IBS.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Miltefosine treatment reduces visceral hypersensitivity in a rat model for irritable bowel syndrome via multiple mechanisms
- Date Crossref
- 29/08/2019
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Amsterdam University Medical Centers pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Universidade de São Paulo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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National Institute for Communicable Disease Control and Prevention pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências Biológicas pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Maastricht University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Technische Universität Dresden pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Netherlands Organisation for Applied Scientific Research pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Amsterdam pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of São Paulo Department of Physiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Gastroenterology and Hepatology pays non établi dans la noticeInstitution
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Tongji Medical College Department of Neurobiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Amsterdam University Medical Centers, Universidade de São Paulo et National Institute for Communicable Disease Control and Prevention, avec 9 autres affiliations.
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