High resolution crystal structure of the FAK FERM domain reveals new insights on the Druggability of tyrosine 397 and the Src SH3 binding site
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Le résumé fourni par la source
BACKGROUND: Focal Adhesion Kinase (FAK) is a major cancer drug target that is involved in numerous aspects of tumor progression and survival. While multiple research groups have developed ATP-competitive small molecule inhibitors that target the kinase enzyme, recent attention has been focused on the FAK FERM (Band 4.1, Ezrin, Radixin, Moesin) domain that contains key residue Y397 and contributes to many protein-protein interactions. Previous x-ray crystal structures of the FAK FERM domain gave conflicting results on the structure of the Y397 region and therefore the overall druggability. RESULTS: Here, we report the identification of a higher resolution crystal structure of the avian FAK FERM domain that shows conformational differences in Y397 and surrounding residues in the F1 lobe. In addition, we resolve the residues of the Src SH3 binding site, an area of the FERM domain that has previously shown limited electron density. CONCLUSIONS: These crystallographic data suggest that the Y397 region is highly dynamic and question the druggability of a putative pocket on the F1 lobe. In addition, new electron density data around the Src SH3 binding site provide structural insight on the FAK-Src activation cascade through a putative auto-inhibitory conformation.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- High resolution crystal structure of the FAK FERM domain reveals new insights on the Druggability of tyrosine 397 and the Src SH3 binding site
- Date Crossref
- 20/05/2019
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Arizona Cancer Center Division pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Argonne National Laboratory Structural Biology Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Roswell Park Comprehensive Cancer Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Arizona Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Arizona College of Emergency Physicians pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Shamrock Structures pays non établi dans la noticeInstitution
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Neuro Oncology pays non établi dans la noticeInstitution
Cancer Center Division — University of Arizona, Structural Biology Center — Argonne National Laboratory et Roswell Park Comprehensive Cancer Center, avec 4 autres affiliations.
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