In Silico Identification and Experimental Validation of (−)-Muqubilin A, a Marine Norterpene Peroxide, as PPARα/γ-RXRα Agonist and RARα Positive Allosteric Modulator
Rattachement africain : it, us, ca. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
The nuclear receptors (NRs) RARα, RXRα, PPARα, and PPARγ represent promising pharmacological targets for the treatment of neurodegenerative diseases. In the search for molecules able to simultaneously target all the above-mentioned NRs, we screened an in-house developed molecular database using a ligand-based approach, identifying (-)-Muqubilin (Muq), a cyclic peroxide norterpene from a marine sponge, as a potential hit. The ability of this compound to stably and effectively bind these NRs was assessed by molecular docking and molecular dynamics simulations. Muq recapitulated all the main interactions of a canonical full agonist for RXRα and both PPARα and PPARγ, whereas the binding mode toward RARα showed peculiar features potentially impairing its activity as full agonist. Luciferase assays confirmed that Muq acts as a full agonist for RXRα, PPARα, and PPARγ with an activity in the low- to sub-micromolar range. On the other hand, in the case of RAR, a very weak agonist activity was observed in the micromolar range. Quite surprisingly, we found that Muq is a positive allosteric modulator for RARα, as both luciferase assays and in vivo analysis using a zebrafish transgenic retinoic acid (RA) reporter line showed that co-administration of Muq with RA produced a potent synergistic enhancement of RARα activation and RA signaling.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- In Silico Identification and Experimental Validation of (−)-Muqubilin A, a Marine Norterpene Peroxide, as PPARα/γ-RXRα Agonist and RARα Positive Allosteric Modulator
- Date Crossref
- 12/02/2019
- Éditeur
- MDPI AG
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Stazione Zoologica Anton Dohrn pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Istituto di Chimica Biomolecolare pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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National Research Council pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Cincinnati Children's Hospital Medical Center Molecular Cardiovascular Biology Division pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Université Laval pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Biology and Evolution of Marine Organisms pays non établi dans la noticeInstitution
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Institute of Biomolecular Chemistry Endocannabinoid Research Group (ERG) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Stazione Zoologica Anton Dohrn, Istituto di Chimica Biomolecolare et National Research Council, avec 4 autres affiliations.
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