Molecular mechanisms of bleeding disorderassociated GFI1BQ287* mutation and its affected pathways in megakaryocytes and platelets
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Le résumé fourni par la source
Dominant-negative mutations in the transcription factor Growth Factor Independence-1B (GFI1B), such as GFI1BQ287*, cause a bleeding disorder characterized by a plethora of megakaryocyte and platelet abnormalities. The deregulated molecular mechanisms and pathways are unknown. Here we show that both normal and Q287* mutant GFI1B interacted most strongly with the lysine specific demethylase-1 – REST corepressor - histone deacetylase (LSD1-RCOR-HDAC) complex in megakaryoblasts. Sequestration of this complex by GFI1BQ287* and chemical separation of GFI1B from LSD1 induced abnormalities in normal megakaryocytes comparable to those seen in patients. Megakaryocytes derived from GFI1BQ287*-induced pluripotent stem cells also phenocopied abnormalities seen in patients. Proteome studies on normal and mutant-induced pluripotent stem cell-derived megakaryocytes identified a multitude of deregulated pathways downstream of GFI1BQ287* including cell division and interferon signaling. Proteome studies on platelets from GFI1BQ287* patients showed reduced expression of proteins implicated in platelet function, and elevated expression of proteins normally downregulated during megakaryocyte differentiation. Thus, GFI1B and LSD1 regulate a broad developmental program during megakaryopoiesis, and GFI1BQ287* deregulates this program through LSD1-RCOR-HDAC sequestering.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Molecular mechanisms of bleeding disorderassociated GFI1B<sup>Q287*</sup> mutation and its affected pathways in megakaryocytes and platelets
- Date Crossref
- 17/01/2019
- Éditeur
- Ferrata Storti Foundation (Haematologica)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Radboud University Nijmegen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center Department of Laboratory Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Radboud University Medical Center pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Radboud Institute for Molecular Life Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Amsterdam UMC Location University of Amsterdam pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Sanquin Department of Hematopoiesis pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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The Netherlands Cancer Institute Department of Biochemistry pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Department of Plasma Proteins pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Research Facilities pays non établi dans la noticeInstitution
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Faculty of Science Department of Molecular Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Radboud University Nijmegen, Department of Laboratory Medicine — University Medical Center et Radboud University Medical Center, avec 7 autres affiliations.
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