A Natural Variant of the Signaling Molecule Vav1 Enhances Susceptibility to Myasthenia Gravis and Influences the T Cell Receptor Repertoire
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Le résumé fourni par la source
The guanine nucleotide exchange factor Vav1 is essential for transducing T cell receptor (TCR) signals and plays an important role in T cell development and activation. Previous genetic studies identified a natural variant of Vav1 characterized by the substitution of an arginine (R) residue by a tryptophane (W) at position 63 (Vav1R63W). This variant impacts Vav1 adaptor functions and controls susceptibility to T cell-mediated neuroinflammation. To assess the implication of this Vav1 variant on the susceptibility to antibody-mediated diseases, we used the animal model of myasthenia gravis, experimental autoimmune myasthenia gravis (EAMG). To this end, we generated a knock-in (KI) mouse model bearing a R to W substitution in the Vav1 gene (Vav1R63W) and immunized it with either torpedo acetylcholine receptor (tAChR) or the 146-162 immunodominant peptide. We observed that the Vav1R63W conferred increased susceptibility to EAMG, revealed by a higher AChR loss together with an increased production of effector cytokines (IFN-, IL-17A, GM-CSF) by antigen-specific CD4+ T cells, as well as an increased frequency of antigen-specific CD4+ T cells. This correlated with the emergence of a dominant antigen-specific T cell clone in KI mice that was not present in wild-type mice, suggesting an impact on thymic selection and/or a different clonal selection threshold following antigen encounter. Our results highlight the key role of Vav1 in the pathophysiology of EAMG and this was associated with an impact on the TCR repertoire of AChR reactive T lymphocytes.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- A Natural Variant of the Signaling Molecule Vav1 Enhances Susceptibility to Myasthenia Gravis and Influences the T Cell Receptor Repertoire
- Date Crossref
- 25/10/2018
- Éditeur
- Frontiers Media SA
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université Toulouse III - Paul Sabatier pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Université de Toulouse Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Centre National de la Recherche Scientifique, Université Toulouse III - Paul Sabatier et Inserm, avec 3 autres affiliations.
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