Intratumorale T-Zell-Dysfunktion in einem murinen Pankreaskarzinommodell: Rolle von IL-1R- und IL-18R-Signalling

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Einleitung: Die intratumorale Dysfunktion von CD8 + zytotoxischen T-Zellen (CTL) ist durch Exhaustion-Phänomene gekennzeichnet. T cell exhaustion spielt zumindest in Subtypen des Pankreaskarzinoms eine wichtige Rolle. Ziele: Hier wird in einem Modell des adoptiven T-Zell-Transfers die Rolle der Zytokine IL-18 und IL-1β untersucht. Methodik: Die murine Pankreaskarzinomzelllinie Panc02 wurde mit dem Modellantigen OVA transfiziert (PancOVA). Antigen-spezifische CTL wurden aus transgenen OT-1 Mäusen sowie OT-1xIL-18R -/- Mäusen, bzw. OT-1xIL-1R -/- Mäusen generiert. Es erfolgte adoptiver Transfer in Tumor-tragende Mäuse. In vitro wurden die OT-1 CTL mit DC in An- und Abwesenheit von IL-18 und IL-1β kokultiviert. Als Parameter der T-Zell-Funktion/Dysfunktion wurden Exhaustion-Marker (PD-1, TIM-3, LAG-3), die Lamp1-assoziierte Degranulierung sowie die intrazelluläre Expression von IFN-γ und TNF bestimmt. Es wurde zudem die Rolle induzierter Treg (iTreg) aus OT-II Mäusen untersucht. Ergebnisse: Die intratumorale Infiltration von CTL und iTreg nach adoptivem Transfer wurde charakterisiert. Durch Treg wurde die Dysfunktion transferierter CTL exazerbiert. IL-1β verstärkte die Effektorfunktion von CTL in vitro, wohingegen IL-18 die Effektorfunktion nicht beeinflusste. IL-18R-defiziente T-Zellen zeigten verstärkte Effektoraktivität nach IL-1β-Stimulation in Kokultur mit DC, im Vergleich zu Wildtyp-CTL. Stimulation von DC mit IL-18 reduzierte diese verstärkte Effektoraktivität der CTL. Schlussfolgerung: IL-18 besitzt T-Zell-suppressive Eigenschaften im Kontext anderer intratumoraler Zelltypen. Wir untersuchen aktuell den Einfluss von IL-18R- und IL-1R-Signalling auf iTreg-induzierte Exhaustion-Vorgänge im murinen Tumormodell. Es wird hierbei die Interaktion der CTL mit Tumorzellen, intratumoralen myeloiden Zellen sowie transferierten iTreg durch Multiphotonenmikroskopie im dorsal skinfold chamber-Modell in vivo/in situ untersucht.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.