Targeting integrin alpha5 receptor in pancreatic stellate cells to diminish tumor-promoting effects in pancreatic cancer
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Abstract Pancreatic stellate cells (PSCs) are the main precursors of cancer-associated fibroblasts (CAFs) in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), known to induce cancer aggressiveness. Integrin alpha5 (ITGA5), a fibronectin receptor, was found to be overexpressed by CAFs in stroma and linked to poor overall survival (log-rank p=0.022, n=137) of patients with PDAC. In vitro , knockdown of ITGA5 in human PSCs (hPSCs) inhibited their adhesion, migration, and proliferation and also inhibited TGF-β-mediated differentiation. In vivo , co-injection of PANC-1 tumor cells and hPSCs (sh-ITGA5) developed tumors with reduced fibrosis and slower growth rate compared to those composed of PANC-1 and hPSC (sh-Ctrl). Furthermore, we developed a ITGA5-antagonizing peptidomimetic (AV3) which inhibited TGFβ-mediated hPSC differentiation by blocking ITGA5/FAK pathway. In vivo , treatment with AV3 intraperitoneally attenuated tumor fibrosis and thereby enhanced the efficacy of gemcitabine in patient-derived xenografts in mice. Altogether, this study reports the therapeutic importance of ITGA5 in PDAC and provides novel therapeutic peptidomimetic to enhance the effect of chemotherapy.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Targeting integrin alpha5 receptor in pancreatic stellate cells to diminish tumor-promoting effects in pancreatic cancer
- Date Crossref
- 19/06/2018
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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University of Twente pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Leiden University Medical Center Department of Surgery pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Utrecht University Department of Pharmaceutics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Amsterdam UMC Location University of Amsterdam pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Oncode Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Cancer Center Amsterdam Department of Medical Oncology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Karolinska Institutet Department of Oncology-Pathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculty of Science and Technology Department of Biomaterials pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Laboratory Pathology Oost Netherlands (LabPON) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Laboratory for Experimental Oncology and Radiobiology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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ScarTec Therapeutics BV pays non établi dans la noticeInstitution
University of Twente, Department of Surgery — Leiden University Medical Center et Department of Pharmaceutics — Utrecht University, avec 8 autres affiliations.
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