C9ORF72 repeat expansion causes vulnerability of motor neurons to Ca2+-permeable AMPA receptor-mediated excitotoxicity
Rattachement africain : gb, in, us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract Mutations in C9ORF72 are the most common cause of familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Here, through a combination of RNA-Seq and electrophysiological studies on induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived motor neurons (MNs), we show that increased expression of GluA1 AMPA receptor (AMPAR) subunit occurs in MNs with C9ORF72 mutations that leads to increased Ca2+-permeable AMPAR expression and results in enhanced selective MN vulnerability to excitotoxicity. These deficits are not found in iPSC-derived cortical neurons and are abolished by CRISPR/Cas9-mediated correction of the C9ORF72 repeat expansion in MNs. We also demonstrate that MN-specific dysregulation of AMPAR expression is also present in C9ORF72 patient post-mortem material. We therefore present multiple lines of evidence for the specific upregulation of GluA1 subunits in human mutant C9ORF72 MNs that could lead to a potential pathogenic excitotoxic mechanism in ALS.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- C9ORF72 repeat expansion causes vulnerability of motor neurons to Ca2+-permeable AMPA receptor-mediated excitotoxicity
- Date Crossref
- 24/01/2018
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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MRC Centre for Regenerative Medicine pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Euan MacDonald Centre for Motor Neuron Disease Research pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Edinburgh Centre for Clinical Brain Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of St Andrews pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Roslin Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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King's College London Maurice Wohl Clinical Neuroscience Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Biogen (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Institute of Genetics and Cancer pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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School of Psychology and Neuroscience pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre for Brain Development and Repair pays non établi dans la noticeInstitution
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Global Biomarker and Drug Discovery pays non établi dans la noticeInstitution
MRC Centre for Regenerative Medicine, Euan MacDonald Centre for Motor Neuron Disease Research et Centre for Clinical Brain Sciences — University of Edinburgh, avec 9 autres affiliations.
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