Distinct activation mechanisms trigger the trypanocidal activity of DNA damaging prodrugs
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Le résumé fourni par la source
Summary Quinone‐based compounds have been exploited to treat infectious diseases and cancer, with such chemicals often functioning as inhibitors of key metabolic pathways or as prodrugs. Here, we screened an aziridinyl 1,4‐benzoquinone (ABQ) library against the causative agents of trypanosomiasis, and cutaneous leishmaniasis, identifying several potent structures that exhibited EC50 values of <100 nM. However, these compounds also displayed significant toxicity towards mammalian cells indicating that they are not suitable therapies for systemic infections. Using anti‐T. brucei ABQs as chemical probes, we demonstrated that these exhibit different trypanocidal modes of action. Many functioned as type I nitroreductase (TbNTR) or cytochrome P450 reductase (TbCPR) dependent prodrugs that, following activation, generate metabolites which promote DNA damage, specifically interstrand crosslinks (ICLs). Trypanosomes lacking TbSNM1, a nuclease that specifically repairs ICLs, are hypersensitive to most ABQ prodrugs, a phenotype exacerbated in cells also engineered to express elevated levels of TbNTR or TbCPR. In contrast, ABQs that contain substituent groups on the biologically active aziridine do not function as TbNTR or TbCPR‐activated prodrugs and do not promote DNA damage. By unravelling how ABQs mediate their activities, features that facilitate the desired anti‐parasitic growth inhibitory effects could be incorporated into new, safer compounds targeting these neglected tropical diseases.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Distinct activation mechanisms trigger the trypanocidal activity of DNA damaging prodrugs
- Date Crossref
- 31/08/2017
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Queen Mary University of London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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London School of Hygiene & Tropical Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Dundee The Wellcome Trust Centre for Anti‐Infectives Research pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Wellcome Centre for Anti-Infectives Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Wellcome Trust pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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School of Biological and Chemical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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These authors contributed equally to this work pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Infectious and Tropical Diseases London School of Hygiene and Tropical Medicine Department of Infectious and Tropical Diseases pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Life Sciences The Wellcome Trust Centre for Anti-Infectives Research pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Queen Mary University of London, University of London et London School of Hygiene & Tropical Medicine, avec 7 autres affiliations.
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