ATR inhibition disrupts rewired homologous recombination and fork protection pathways in PARP inhibitor-resistant BRCA-deficient cancer cells
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Le résumé fourni par la source
Poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors (PARPis) selectively kill BRCA1/2-deficient cells, but their efficacy in BRCA-deficient patients is limited by drug resistance. Here, we used derived cell lines and cells from patients to investigate how to overcome PARPi resistance. We found that the functions of BRCA1 in homologous recombination (HR) and replication fork protection are sequentially bypassed during the acquisition of PARPi resistance. Despite the lack of BRCA1, PARPi-resistant cells regain RAD51 loading to DNA double-stranded breaks (DSBs) and stalled replication forks, enabling two distinct mechanisms of PARPi resistance. Compared with BRCA1-proficient cells, PARPi-resistant BRCA1-deficient cells are increasingly dependent on ATR for survival. ATR inhibitors (ATRis) disrupt BRCA1-independent RAD51 loading to DSBs and stalled forks in PARPi-resistant BRCA1-deficient cells, overcoming both resistance mechanisms. In tumor cells derived from patients, ATRis also overcome the bypass of BRCA1/2 in fork protection. Thus, ATR inhibition is a unique strategy to overcome the PARPi resistance of BRCA-deficient cancers.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- ATR inhibition disrupts rewired homologous recombination and fork protection pathways in PARP inhibitor-resistant BRCA-deficient cancer cells
- Date Crossref
- 01/02/2017
- Éditeur
- Cold Spring Harbor Laboratory
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Massachusetts General Hospital Department of Pathology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Howard Hughes Medical Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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National Institutes of Health pays non établi dans la noticeOrganisme public
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National Human Genome Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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National Cancer Institute pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Harvard Medical School pays non établi dans la noticeInstitution
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Laboratory of Genome Integrity pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Harvard University, Department of Pathology — Massachusetts General Hospital et Howard Hughes Medical Institute, avec 5 autres affiliations.
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