Toxic gain of function from mutant FUS protein is crucial to trigger cell autonomous motor neuron loss
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Le résumé fourni par la source
FUS is an RNA-binding protein involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Cytoplasmic FUS-containing aggregates are often associated with concomitant loss of nuclear FUS Whether loss of nuclear FUS function, gain of a cytoplasmic function, or a combination of both lead to neurodegeneration remains elusive. To address this question, we generated knockin mice expressing mislocalized cytoplasmic FUS and complete FUS knockout mice. Both mouse models display similar perinatal lethality with respiratory insufficiency, reduced body weight and length, and largely similar alterations in gene expression and mRNA splicing patterns, indicating that mislocalized FUS results in loss of its normal function. However, FUS knockin mice, but not FUS knockout mice, display reduced motor neuron numbers at birth, associated with enhanced motor neuron apoptosis, which can be rescued by cell-specific CRE-mediated expression of wild-type FUS within motor neurons. Together, our findings indicate that cytoplasmic FUS mislocalization not only leads to nuclear loss of function, but also triggers motor neuron death through a toxic gain of function within motor neurons.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Toxic gain of function from mutant FUS protein is crucial to trigger cell autonomous motor neuron loss
- Date Crossref
- 08/03/2016
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université de Strasbourg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Münster pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Max Planck Institute for Molecular Biomedicine pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of California San Diego Department of Neurosciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Ludwig Cancer Research pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Phénotypage et ingénierie précliniques des systèmes d’organismes modèles pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Cardiff University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universität Ulm pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculté de Médecine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Germany Faculty of Medicine Molecular Neurogenetics Laboratory pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculty of Medicine University of Muenster Muenster Germany pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Inserm, Université de Strasbourg et University of Münster, avec 9 autres affiliations.
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