Impaired protein translation in Drosophila models for Charcot–Marie–Tooth neuropathy caused by mutant tRNA synthetases
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Le résumé fourni par la source
Dominant mutations in five tRNA synthetases cause Charcot-Marie-Tooth (CMT) neuropathy, suggesting that altered aminoacylation function underlies the disease. However, previous studies showed that loss of aminoacylation activity is not required to cause CMT. Here we present a Drosophila model for CMT with mutations in glycyl-tRNA synthetase (GARS). Expression of three CMT-mutant GARS proteins induces defects in motor performance and motor and sensory neuron morphology, and shortens lifespan. Mutant GARS proteins display normal subcellular localization but markedly reduce global protein synthesis in motor and sensory neurons, or when ubiquitously expressed in adults, as revealed by FUNCAT and BONCAT. Translational slowdown is not attributable to altered tRNA(Gly) aminoacylation, and cannot be rescued by Drosophila Gars overexpression, indicating a gain-of-toxic-function mechanism. Expression of CMT-mutant tyrosyl-tRNA synthetase also impairs translation, suggesting a common pathogenic mechanism. Finally, genetic reduction of translation is sufficient to induce CMT-like phenotypes, indicating a causal contribution of translational slowdown to CMT.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Impaired protein translation in Drosophila models for Charcot–Marie–Tooth neuropathy caused by mutant tRNA synthetases
- Date Crossref
- 03/07/2015
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Max Planck Institute for Molecular Biomedicine pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Leibniz Institute for Neurobiology Research Group Neuralomics pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Massachusetts Institute of Technology Department of Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Scripps Research Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Münster pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Jackson Laboratory pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Heinrich Heine University Düsseldorf Functional Cell Morphology Lab pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Germany [2] Faculty of Medicine Max Planck Institute for Molecular Biomedicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Molecular Neurogenetics Laboratory pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Otto-von-Guericke-University Leibniz Institute for Neurobiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Max Planck Institute for Molecular Biomedicine, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg et Research Group Neuralomics — Leibniz Institute for Neurobiology, avec 8 autres affiliations.
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