Targeting Primitive Chronic Myeloid Leukemia Cells by Effective Inhibition of a New AHI-1–BCR-ABL–JAK2 Complex
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Le résumé fourni par la source
BACKGROUND: Imatinib mesylate (IM) induces clinical remission of chronic myeloid leukemia (CML). The Abelson helper integration site 1 (AHI-1) oncoprotein interacts with BCR-ABL and Janus kinase 2 (JAK2) to mediate IM response of primitive CML cells, but the effect of the interaction complex on the response to ABL and JAK2 inhibitors is unknown. METHODS: The AHI-1-BCR-ABL-JAK2 interaction complex was analyzed by mutational analysis and coimmunoprecipitation. Roles of the complex in regulation of response or resistance to ABL and JAK2 inhibitors were investigated in BCR-ABL (+) cells and primary CML stem/progenitor cells and in immunodeficient NSG mice. All statistical tests were two-sided. RESULTS: The WD40-repeat domain of AHI-1 interacts with BCR-ABL, whereas the N-terminal region interacts with JAK2; loss of these interactions statistically significantly increased the IM sensitivity of CML cells. Disrupting this complex with a combination of IM and an orally bioavailable selective JAK2 inhibitor (TG101209 [TG]) statistically significantly induced death of AHI-1-overexpressing and IM-resistant cells in vitro and enhanced survival of leukemic mice, compared with single agents (combination vs TG alone: 63 vs 53 days, ratio = 0.84, 95% confidence interval [CI] = 0.6 to 1.1, P = .004; vs IM: 57 days, ratio = 0.9, 95% CI = 0.61 to 1.2, P = .003). Combination treatment also statistically significantly enhanced apoptosis of CD34(+) leukemic stem/progenitor cells and eliminated their long-term leukemia-initiating activity in NSG mice. Importantly, this approach was effective against treatment-naive CML stem cells from patients who subsequently proved to be resistant to IM therapy. CONCLUSIONS: Simultaneously targeting BCR-ABL and JAK2 activities in CML stem/progenitor cells may improve outcomes in patients destined to develop IM resistance.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Targeting Primitive Chronic Myeloid Leukemia Cells by Effective Inhibition of a New AHI-1–BCR-ABL–JAK2 Complex
- Date Crossref
- 27/02/2013
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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BC Cancer Agency pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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The University of Texas MD Anderson Cancer Center Department of Molecular Pathology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of British Columbia Department of Medicine (DLF pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Cancer Research UK pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Université de Poitiers pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Terry Fox Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Cancer Research UK Clinical Trials Unit pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Glasgow pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Terry Fox Laboratory pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Poitiers Department of Hematology and Biological Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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College of Medical Paul O'Gorman Leukemia Research Centre pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
BC Cancer Agency, Department of Molecular Pathology — The University of Texas MD Anderson Cancer Center et Department of Medicine (DLF — University of British Columbia, avec 9 autres affiliations.
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