Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Activity of Novel 6-Substituted 1-Benzyl-3-(3,5-Dimethylbenzyl)Uracil Derivatives
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Le résumé fourni par la source
Nonnucleoside reverse transcriptase (RT) inhibitors (NNRTIs) are important components of current combination therapies for human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection. In screening of chemical libraries, we found 6-azido-1-benzyl-3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil (AzBBU) and 6-amino-1-benzyl-3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil (AmBBU) to be highly active and selective inhibitors of HIV-1 replication in vitro. To determine the resistance profiles of these compounds, we conducted a long-term culture of HIV-1-infected MT-4 cells with escalating concentrations of each compound. After serial passages of the infected cells, escape viruses were obtained, and they were more than 500-fold resistant to the uracil derivatives compared to the wild type. Sequence analysis was conducted for RT of the escape viruses at passages 12 and 24. The amino acid mutation Y181C in the polymerase domain of RT was detected for all escape viruses. Docking studies using the crystal structure of RT showed that AmBBU requires the amino acid residues Leu100, Val106, Tyr181, and Trp229 for exerting its inhibitory effect on HIV-1. Four additional amino acid changes (K451R, R461K, T468P, and D471N) were identified in the RNase H domain of RT; however, their precise role in the acquisition of resistance is still unclear. In conclusion, the initial mutation Y181C seems sufficient for the acquisition of resistance to the uracil derivatives AzBBU and AmBBU. Further studies are required to determine the precise role of each mutation in the acquisition of HIV-1 resistance.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Activity of Novel 6-Substituted 1-Benzyl-3-(3,5-Dimethylbenzyl)Uracil Derivatives
- Date Crossref
- 01/05/2012
- Éditeur
- American Society for Microbiology
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Kagoshima University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Tokushima Bunri University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Osaka Ohtani University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Graduate School of Medical and Dental Sciences Center for Chronic Viral Diseases pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculty of Pharmaceutical Sciences at Kagawa Campus pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculty of Pharmacy pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Kagoshima University, Tokushima Bunri University et Osaka Ohtani University, avec 3 autres affiliations.
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