Inhibition of peptidyl-arginine deiminases reverses protein-hypercitrullination and disease in mouse models of multiple sclerosis
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Le résumé fourni par la source
Multiple sclerosis (MS) is the most common CNS-demyelinating disease of humans, showing clinical and pathological heterogeneity and a general resistance to therapy. We first discovered that abnormal myelin hypercitrullination, even in normal-appearing white matter, by peptidylarginine deiminases (PADs) correlates strongly with disease severity and might have an important role in MS progression. Hypercitrullination is known to promote focal demyelination through reduced myelin compaction. Here we report that 2-chloroacetamidine (2CA), a small-molecule, PAD active-site inhibitor, dramatically attenuates disease at any stage in independent neurodegenerative as well as autoimmune MS mouse models. 2CA reduced PAD activity and protein citrullination to pre-disease status. In the autoimmune models, disease induction uniformly induced spontaneous hypercitrullination with citrulline+ epitopes targeted frequently. 2CA rapidly suppressed T cell autoreactivity, clearing brain and spinal cord infiltrates, through selective removal of newly activated T cells. 2CA essentially prevented disease when administered before disease onset or before autoimmune induction, making hypercitrullination, and specifically PAD enzymes, a therapeutic target in MS models and thus possibly in MS.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Inhibition of peptidyl-arginine deiminases reverses protein-hypercitrullination and disease in mouse models of multiple sclerosis
- Date Crossref
- 01/01/2013
- Éditeur
- The Company of Biologists
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Hospital for Sick Children pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Radboud University Nijmegen Department of Biomolecular Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Radboud University Medical Center pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Radboud Institute for Molecular Life Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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The Research Institute Molecular Structure and Function pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Inceptium Research and Therapeutics pays non établi dans la noticeEntreprise
Hospital for Sick Children, Department of Biomolecular Chemistry — Radboud University Nijmegen et Radboud University Medical Center, avec 3 autres affiliations.
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