Functional drug screening reveals anticonvulsants as enhancers of mTOR‐independent autophagic killing of Mycobacterium tuberculosis through inositol depletion
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Le résumé fourni par la source
Mycobacterium tuberculosis (MTB) remains a major challenge to global health made worse by the spread of multidrug resistance. We therefore examined whether stimulating intracellular killing of mycobacteria through pharmacological enhancement of macroautophagy might provide a novel therapeutic strategy. Despite the resistance of MTB to killing by basal autophagy, cell-based screening of FDA-approved drugs revealed two anticonvulsants, carbamazepine and valproic acid, that were able to stimulate autophagic killing of intracellular M. tuberculosis within primary human macrophages at concentrations achievable in humans. Using a zebrafish model, we show that carbamazepine can stimulate autophagy in vivo and enhance clearance of M. marinum, while in mice infected with a highly virulent multidrug-resistant MTB strain, carbamazepine treatment reduced bacterial burden, improved lung pathology and stimulated adaptive immunity. We show that carbamazepine induces antimicrobial autophagy through a novel, evolutionarily conserved, mTOR-independent pathway controlled by cellular depletion of myo-inositol. While strain-specific differences in susceptibility to in vivo carbamazepine treatment may exist, autophagy enhancement by repurposed drugs provides an easily implementable potential therapy for the treatment of multidrug-resistant mycobacterial infection.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Functional drug screening reveals anticonvulsants as enhancers of mTOR‐independent autophagic killing of Mycobacterium tuberculosis through inositol depletion
- Date Crossref
- 22/12/2014
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Cambridge Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Cambridge School pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Papworth Hospital Cambridge Centre for Lung Infection pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Imperial College London Department of Paediatric Infectious Diseases and Allergy pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Colorado State University Department of Microbiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Sheffield Department of Infection and Immunity pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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MRC Laboratory of Molecular Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Babraham Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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The Inositide Laboratory pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Department of Medicine — University of Cambridge, Cambridge School et Cambridge Centre for Lung Infection — Papworth Hospital, avec 6 autres affiliations.
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