Scaffold-based discovery of indeglitazar, a PPAR pan-active anti-diabetic agent
Rattachement africain : us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
In a search for more effective anti-diabetic treatment, we used a process coupling low-affinity biochemical screening with high-throughput co-crystallography in the design of a series of compounds that selectively modulate the activities of all three peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), PPARalpha, PPARgamma, and PPARdelta. Transcriptional transactivation assays were used to select compounds from this chemical series with a bias toward partial agonism toward PPARgamma, to circumvent the clinically observed side effects of full PPARgamma agonists. Co-crystallographic characterization of the lead molecule, indeglitazar, in complex with each of the 3 PPARs revealed the structural basis for its PPAR pan-activity and its partial agonistic response toward PPARgamma. Compared with full PPARgamma-agonists, indeglitazar is less potent in promoting adipocyte differentiation and only partially effective in stimulating adiponectin gene expression. Evaluation of the compound in vivo confirmed the reduced adiponectin response in animal models of obesity and diabetes while revealing strong beneficial effects on glucose, triglycerides, cholesterol, body weight, and other metabolic parameters. Indeglitazar has now progressed to Phase II clinical evaluations for Type 2 diabetes mellitus (T2DM).
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Scaffold-based discovery of indeglitazar, a PPAR pan-active anti-diabetic agent
- Date Crossref
- 06/01/2009
- Éditeur
- National Academy of Sciences
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
-
Plexxikon (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
-
State University of New York Department of Surgery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
SUNY Downstate Health Sciences University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Plexxikon Inc. Plexxikon pays non établi dans la noticeEntreprise
-
Department of Cardiovascular and Metabolic Diseases pays non établi dans la noticeInstitution
Plexxikon (United States), Department of Surgery — State University of New York et SUNY Downstate Health Sciences University, avec 2 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.