Aberrant calcium signaling by transglutaminase-mediated posttranslational modification of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors
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Le résumé fourni par la source
The inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R) in the endoplasmic reticulum mediates calcium signaling that impinges on intracellular processes. IP3Rs are allosteric proteins comprising four subunits that form an ion channel activated by binding of IP3 at a distance. Defective allostery in IP3R is considered crucial to cellular dysfunction, but the specific mechanism remains unknown. Here we demonstrate that a pleiotropic enzyme transglutaminase type 2 targets the allosteric coupling domain of IP3R type 1 (IP3R1) and negatively regulates IP3R1-mediated calcium signaling and autophagy by locking the subunit configurations. The control point of this regulation is the covalent posttranslational modification of the Gln2746 residue that transglutaminase type 2 tethers to the adjacent subunit. Modification of Gln2746 and IP3R1 function was observed in Huntington disease models, suggesting a pathological role of this modification in the neurodegenerative disease. Our study reveals that cellular signaling is regulated by a new mode of posttranslational modification that chronically and enzymatically blocks allosteric changes in the ligand-gated channels that relate to disease states.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Aberrant calcium signaling by transglutaminase-mediated posttranslational modification of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors
- Date Crossref
- 08/09/2014
- Éditeur
- National Academy of Sciences
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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RIKEN Center for Brain Science pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Japan Science and Technology Agency International Cooperative Research Project–Solution Oriented Research for Science and Technology pays non établi dans la noticeOrganisme public
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RIKEN pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Juntendo University Department of Physiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Laboratory for Developmental Neurobiology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Laboratory for Structural Neuropathology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
RIKEN Center for Brain Science, International Cooperative Research Project–Solution Oriented Research for Science and Technology — Japan Science and Technology Agency et RIKEN, avec 3 autres affiliations.
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