The phosphatase activity of laforin is dispensable to rescue Epm2a−/− mice from Lafora disease
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Le résumé fourni par la source
Lafora progressive myoclonus epilepsy (Lafora disease) is a fatal autosomal recessive neurodegenerative disorder characterized by the presence of glycogen-like intracellular inclusions called Lafora bodies. The vast majority of patients carry mutations in either the EPM2A or EPM2B genes, encoding laforin, a glucan phosphatase, and malin, an E3 ubiquitin ligase, respectively. Although the precise physiological role of these proteins is not fully understood, work in past years has established a link between glycogen synthesis, Lafora bodies formation and Lafora disease development. To determine the role of the phosphatase activity of laforin in disease development we generated two Epm2a(-/-) mouse lines expressing either wild-type laforin or a mutant (C265S) laforin lacking only the phosphatase activity. Our results demonstrate that expression of either transgene blocks formation of Lafora bodies and restores the impairment in macroautophagy, preventing the development of Lafora bodies in Epm2a(-/-) mice. These data indicate that the critical pathogenic process is the control of abnormal glycogen accumulation through intracellular proteolytic systems by the laforin-malin complex, and not glycogen dephosphorylation by laforin. Understanding which is the essential process leading to Lafora disease pathogenesis represents a critical conceptual advance that should facilitate development of appropriate therapeutics.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- The phosphatase activity of laforin is dispensable to rescue Epm2a−/− mice from Lafora disease
- Date Crossref
- 14/01/2014
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Consejo Superior de Investigaciones Científicas pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Centre for Biomedical Network Research on Rare Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centro de Investigación Biomédica en Red pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centro de Biología Molecular Severo Ochoa pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universidad Autónoma de Madrid pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centro de Investigacion Principe Felipe pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Laboratorio de Biología Celular pays non établi dans la noticeInstitution
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