Activation of the pseudokinase MLKL unleashes the four-helix bundle domain to induce membrane localization and necroptotic cell death
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Le résumé fourni par la source
Necroptosis is considered to be complementary to the classical caspase-dependent programmed cell death pathway, apoptosis. The pseudokinase Mixed Lineage Kinase Domain-Like (MLKL) is an essential effector protein in the necroptotic cell death pathway downstream of the protein kinase Receptor Interacting Protein Kinase-3 (RIPK3). How MLKL causes cell death is unclear, however RIPK3-mediated phosphorylation of the activation loop in MLKL trips a molecular switch to induce necroptotic cell death. Here, we show that the MLKL pseudokinase domain acts as a latch to restrain the N-terminal four-helix bundle (4HB) domain and that unleashing this domain results in formation of a high-molecular-weight, membrane-localized complex and cell death. Using alanine-scanning mutagenesis, we identified two clusters of residues on opposing faces of the 4HB domain that were required for the 4HB domain to kill cells. The integrity of one cluster was essential for membrane localization, whereas MLKL mutations in the other cluster did not prevent membrane translocation but prevented killing; this demonstrates that membrane localization is necessary, but insufficient, to induce cell death. Finally, we identified a small molecule that binds the nucleotide binding site within the MLKL pseudokinase domain and retards MLKL translocation to membranes, thereby preventing necroptosis. This inhibitor provides a novel tool to investigate necroptosis and demonstrates the feasibility of using small molecules to target the nucleotide binding site of pseudokinases to modulate signal transduction.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Activation of the pseudokinase MLKL unleashes the four-helix bundle domain to induce membrane localization and necroptotic cell death
- Date Crossref
- 06/10/2014
- Éditeur
- National Academy of Sciences
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Monash University Monash Institute of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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The University of Melbourne Department of Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Canterbury pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Departments of bMedical Biology and pays non établi dans la noticeInstitution
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School of Biomedical Sciences Department of Biochemistry and Molecular Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Biological Sciences Biomolecular Interactions Centre pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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SynThesis MedChem pays non établi dans la noticeInstitution
Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences — Monash University et Department of Biochemistry — The University of Melbourne, avec 5 autres affiliations.
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