Über die Bindungsstelle hinausgedacht: Ein sich selbsteinkapselnder Kinase‐Inhibitor modelliert seine Bindetasche und erzielt so Selektivität
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ZUSAMMENFASSUNG Selektivität ist eine wichtige Anforderung in der Entwicklung von Kinase‐Inhibitoren und das Erreichen dieser stellt nach wie vor eine große Herausforderung dar. Um neue Wege zur Erzielung von Selektivität zu ebnen, haben wir den ersten p38δ‐Isoform‐selektiven Inhibitor entwickelt, welcher im Vergleich zu bisher existierenden Verbindungen 12000‐fach selektiver ist und zudem ein überlegenes Kinomprofil aufweist. Röntgen‐Kristallstrukturen zeigten, dass diese Moleküle nicht‐kanonische n‐π‐π‐Sandwich Wechselwirkungen eingehen, welche durch einen strukturellen Umbau des P‐loops ermöglicht werden. Strukturelle und funktionale Analyse offenbarte, dass es sich bei den Inhibitoren um sich selbsteinkapselnde Verbindungen handelt, welche aufgrund einer sterischen Kollision die Bindetasche verschließen. Diese Konformation wird durch ein Wasserstoffbrücken‐Netzwerk stabilisiert, welches die p38δ‐spezifische Aminosäure H30 beinhaltet. Diese Arbeit zeigt, wie die Selektivität von Inhibitoren durch gezielte Umgestaltung der Bindetasche erreicht wird, wobei strukturelle Merkmale außerhalb der Bindestelle genutzt werden, die häufig übersehen werden.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Über die Bindungsstelle hinausgedacht: Ein sich selbsteinkapselnder Kinase‐Inhibitor modelliert seine Bindetasche und erzielt so Selektivität
- Date Crossref
- 17/09/2026
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Buffalo State University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University at Buffalo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Tübingen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Heidelberg University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universitätsklinikum Tübingen pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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National Center for Tumor Diseases pays non établi dans la noticeOrganisme public
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DKFZ-ZMBH Alliance pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Roswell Park Comprehensive Cancer Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Jacobs Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Pharmazeutisches Institut Abteilung für Pharmazeutische/Medizinische Chemie pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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IFIT Cluster of Excellence EXC 2180 ‘Image‐Guided and Functionally Instructed Tumor Therapies’ Eberhard Karls Universität Tübingen Tübingen Germany pays non établi dans la noticeInstitution
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National Center of Tumor Diseases (NCT) SouthWest ‐ Oncolgy Center of Excellence Tübingen‐Stuttgart (CCC‐TS) Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg Germany pays non établi dans la noticeInstitution
Buffalo State University, University at Buffalo et University of Tübingen, avec 9 autres affiliations.
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