Understanding tumor adaptations and resistance to MET inhibitors in MET-altered non-small cell lung cancer
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AIM: Type Ib MET inhibitors are clinically active in selected MET-altered non-small cell lung cancer, particularly tumors with MET exon 14 skipping or MET amplification, but acquired resistance remains incompletely understood. Here, we investigated resistance across biologically distinct MET-altered contexts, including MET exon 14 skipping, MET amplification, and MET overexpression. METHODS: Paired baseline and progression samples from seven patients treated with tepotinib or capmatinib were analyzed using spatial transcriptomics, whole-exome sequencing, RNA sequencing, CRISPR screening, and drug-combination assays. Patient-derived cultures and resistant cell-line models were used to explore resistance-associated changes. RESULTS: MET inhibitor resistance was heterogeneous, with persistence of the initial MET alteration in most evaluable cases and emergence of patient-specific genomic events. Three main resistance-associated, often overlapping, routes were identified: on-target MET evolution through kinase-domain alterations; extracellular matrix and tumor-microenvironment remodeling, including collagen and fibronectin upregulation, complement-related signaling, and partial EMT-associated programs; and bypass signaling involving EGFR/HER, MAPK, and PI3K/Akt pathways. In vitro models reproduced several tumor-cell-intrinsic features but only partially captured microenvironment-associated changes. CONCLUSIONS: MET inhibitor resistance in this cohort involved overlapping, context-dependent genomic, phenotypic, and signaling adaptations, supporting combination strategies for MET-altered lung cancer.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Understanding tumor adaptations and resistance to MET inhibitors in MET-altered non-small cell lung cancer
- Date Crossref
- 01/11/2026
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Merck KGaA pays non établi dans la noticeEntreprise
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Hospital Clínic de Barcelona pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Universitat de Barcelona pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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USP Institut Universitari Dexeus pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Departament de Salut pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Hospital Universitario Dexeus pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Breast Cancer Research Foundation pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Institute for Bioengineering of Catalonia pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Research Unit Oncology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Barcelona Hospital Clinic pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hospital Universitari Dexeus Pangaea Oncology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Lab Services pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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