Covalent Targeting and Thermostabilization of Oncogenic R280K and R273H Mutants p53 by Small Molecule RVJB59
Rattachement africain : pt, it. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Breast cancer is one of the most common cancers worldwide. Approximately 30%-40% of breast cancers harbor mutations in the TP53 gene, leading to structural and functional alterations in the p53 protein. These changes result in mutant proteins that are unable to perform their canonical tumor suppressor functions and, in many cases, exhibit gain-of-function properties, making mutant p53 a highly attractive therapeutic target. Among these mutations, R280K and R273H are two clinically relevant DNA-binding mutations. In this study, we extended our investigation of the (R)-tryptophanol isoindolinone derivative RVJB59 to these two p53 mutants. Differential scanning fluorimetry showed that RVJB59 thermally stabilized the R280K mutant p53 in a dose-dependent manner. Furthermore, the mechanism of action of RVJB59 was investigated by liquid chromatography coupled with high-resolution tandem mass spectrometry (LC-HRMS/MS) using the DNA‑binding domains of the R280K and R273H mutants, confirming covalent binding of the compound to Cys141 in both proteins. Computational studies with both p53 mutants suggested that RVJB59 can stably bind in proximity to Cys141, further reinforcing the results obtained by LC-HRMS/MS. Our findings further underscore the potential of RVJB59 for the development of novel therapies for the treatment of breast cancers harboring these mutations.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Covalent Targeting and Thermostabilization of Oncogenic R280K and R273H Mutants p53 by Small Molecule RVJB59
- Date Crossref
- 05/09/2026
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Lisbon pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Siena pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa) Faculty of Pharmacy Universidade de Lisboa Lisboa Portugal pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centro de Química Estrutural – Institute of Molecular Sciences Departamento de Engenharia Química Instituto Superior Técnico Universidade de Lisboa Lisboa Portugal pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
University of Lisbon, University of Siena et Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa) Faculty of Pharmacy Universidade de Lisboa Lisboa Portugal, avec 1 autre affiliation.
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