Targeting MET and mTOR Synergistically Overcomes Adaptive Resistance in Glioblastoma
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Le résumé fourni par la source
Glioblastoma (GBM) is the most aggressive primary brain tumor with limited therapeutic options and extremely poor prognosis. Aberrant activation of the receptor tyrosine kinase MET drives tumor progression, therapeutic resistance, and reduced survival, particularly in the mesenchymal GBM subtype. Given its crucial role in GBM recurrence and progression, we investigated the mechanisms of resistance to MET inhibition using patient-derived glioma-initiating cells (GICs) and orthotopic xenograft mouse models. GICs were treated with the MET inhibitor crizotinib to elucidate the mechanism of adaptive resistance. Prolonged MET inhibition induced a senescent-like phenotype in GICs, associated with downregulation of BNIP3, a mitochondrial protein regulating mitophagy. We showed that BNIP3 downregulation led to activation of mTOR signaling, promoting cellular survival and adaptive resistance. Combining crizotinib with the mTOR inhibitor everolimus effectively suppressed mTOR activity, reduced cell viability, and induced mitochondrial alterations, apoptosis, and necroptosis. In orthotopic GBM xenograft models, combined MET and mTOR inhibition significantly prolonged survival compared with single-agent treatments. Notably, sequential treatment-crizotinib followed by everolimus-further enhanced therapeutic efficacy. These effects were achieved without significant weight loss, supporting tolerability of the treatment regimen. Our findings identify the BNIP3-mTOR axis as a critical mediator of resistance to MET inhibition and demonstrate that combined inhibition of MET and mTOR exhibits significant synergy against GBM.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Targeting MET and mTOR Synergistically Overcomes Adaptive Resistance in Glioblastoma
- Date Crossref
- 30/08/2026
- Éditeur
- MDPI AG
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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China Pharmaceutical University Institute of Translational Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Pennsylvania State University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Penn State Milton S. Hershey Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Virginia Commonwealth University Department of Neurosurgery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Cleveland Clinic Lerner College of Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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The Ohio State University Department of Neurology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Penn State University Departments of Neurosurgery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Lerner Research Institute Department of Stem Cell Biology and Regenerative Medicine pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Institute of Translational Medicine — China Pharmaceutical University, Pennsylvania State University et Penn State Milton S. Hershey Medical Center, avec 5 autres affiliations.
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