FBXW7 mitigates hepatic fibrosis by degrading NOTCH1 to transcriptionally silence SEMA3G in liver sinusoidal endothelial cells
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Le résumé fourni par la source
Overactivation of Notch signaling in liver sinusoidal endothelial cells (LSECs) is an established driver of hepatic fibrosis, yet its precise upstream regulators and downstream effectors remain poorly defined, limiting therapeutic translation. Here, we demonstrate that FBXW7, the primary E3 ubiquitin ligase responsible for NOTCH1 degradation, serves as a critical suppressor of liver fibrosis. Using endothelial-specific Fbxw7 knockout mice subjected to three distinct fibrosis models, we show that FBXW7 loss exacerbates liver fibrosis, promotes LSEC capillarization, and enhances hepatic stellate cell activation. Transcriptomic analysis identified Sema3g as the top upregulated gene in FBXW7‑deficient LSECs, and conditioned medium from these cells stimulated HSC activation through SEMA3G‑dependent paracrine signaling. Moreover, nanoparticle-mediated delivery of Sema3g-targeting siRNA specifically to LSECs substantially ameliorated injury-induced liver fibrosis in Fbxw7 knockout mice. Mechanistically, FBXW7 loss stabilizes NOTCH1, leading to enhanced Sema3g transcription. Consistent with these findings, human cirrhotic samples and murine fibrotic livers exhibit reduced FBXW7 expression alongside elevated active NOTCH1 and SEMA3G in LSECs. Collectively, our results demonstrate that FBXW7 mitigates liver fibrosis by degrading NOTCH1 to transcriptionally silence SEMA3G, and suggest that targeting the FBXW7/NOTCH1/SEMA3G axis represents a promising therapeutic strategy for fibrotic liver disease. The authors reported a randomized trial showing that transcutaneous auricular vagus nerve stimulation reduces postoperative liver injury in patients undergoing partial hepatectomy.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- FBXW7 mitigates hepatic fibrosis by degrading NOTCH1 to transcriptionally silence SEMA3G in liver sinusoidal endothelial cells
- Date Crossref
- 01/09/2026
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University Cardiovascular Department pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Xi'an Jiaotong University Department of Hepatology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Wenzhou Medical University Department of Cardiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Xi’an Children’s Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of California San Diego Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Air Force Medical University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Basic Medical Sciences The Institute of Cardiovascular Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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College of Stomatology Department of Pathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fourth Military Medical University State Key Laboratory of Holistic Integrative Management of Gastrointestinal Cancers pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Cardiovascular Department — First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Department of Hepatology — Xi'an Jiaotong University et Department of Cardiology — Wenzhou Medical University, avec 7 autres affiliations.
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