Author response: Allosteric disulfide control of ligand binding and endocytosis of KIR2DL4, the natural killer cell receptor for HLA-G
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Le résumé fourni par la source
Human Leukocyte Antigen (HLA)-G is selectively expressed by fetal trophoblast cells that invade maternal tissue and encounter maternal natural killer (NK) cells early in pregnancy. In NK cells, the endosomal receptor KIR2DL4 responds to soluble HLA-G by inducing a broad transcriptional program to support placental development. Structural features of KIR2DL4 that control ligand binding and endocytosis are unclear. Random mutagenesis revealed that three cysteines in the first immunoglobulin domain of KIR2DL4 regulate endocytosis and uptake of HLA-G. We found that the atypical Cys10-Cys28 disulfide bond observed in the KIR2DL4 crystal structure is an allosteric disulfide with potential to switch to a conventional Cys28-Cys74 bond. KIR2DL4 in human cells exists in both disulfide-bonded states, as shown by mass spectrometry analysis. The Cys10-Cys28 bond in a Cys74Ser KIR2DL4 mutant was reduced by protein disulfide isomerase (PDI) in vitro. Inhibition of PDI prevented HLA-G uptake by KIR2DL4 in both transfected 293T cells and primary NK cells. Mutants in the Cys10-Cys28 configuration endocytosed spontaneously but did not bind HLA-G. Conversely, KIR2DL4 with a Cys28-Cys74 bond was at the plasma membrane and responded to soluble HLA-G by endocytosis and transcription of the interferon stimulated gene IFI44L, like wild-type cells. A purified Cys10Leu KIR2DL4 mutant, which exhibited a reduced tendency to oligomerize, bound HLA-G in a peptide dependent manner with an affinity in the low micromolar range. Disulfide switching from the Cys10-Cys28 to the Cys28-Cys74 form correlated with a distant allosteric change, as predicted by AlphaFold, that could reorient a D0 domain loop to facilitate HLA-G binding. Thus, conversion from an inactive state to an HLA-G binding form regulates KIR2DL4 cellular localization and function to promote fetal development.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Author response: Allosteric disulfide control of ligand binding and endocytosis of KIR2DL4, the natural killer cell receptor for HLA-G
- Date Crossref
- 28/08/2026
- Éditeur
- eLife Sciences Publications, Ltd
- Type
- peer-review
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Où se fait cette recherche
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National Institute of Allergy and Infectious Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Technology Sydney pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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The University of Sydney pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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UNSW Sydney pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Discovery Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Maryland Center for Blood Oxygen Transport and Hemostasis pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Illinois Chicago pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Chicago Department of Biochemistry and Molecular Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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National Institutes of Health pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Laboratory of Immunogenetics Molecular and Cellular Immunology Section pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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School of Clinical Medicine Haematology Research Unit pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Life Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
National Institute of Allergy and Infectious Diseases, University of Technology Sydney et The University of Sydney, avec 9 autres affiliations.
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