Genome sequencing reveals novel pathogenic deep-intronic PCDH15 variants, amenable to antisense oligonucleotide-based splice correction
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Abstract Despite substantial advances in diagnostic testing, 10-15% of Usher syndrome patients remain without a genetic diagnosis, having significant implications for genetic counseling and potential future therapeutic interventions. In this study, genome sequencing data from probands clinically presenting with Usher syndrome were analyzed. Two novel deep-intronic variants were identified in PCDH15, c.3983+3635A>G and c.3123-1728A>G, in two independent patients. Both deep-intronic variants were classified as likely pathogenic and predicted to alter PCDH15 pre-mRNA splicing. Using a minigene splice assay and iPSC-derived photoreceptor precursor cells from patients, we confirmed that both variants lead to the inclusion of a pseudoexon in the PCDH15 transcript introducing a stop codon and subsequent premature termination of protein translation. We designed and evaluated antisense oligonucleotides (ASOs) with the purpose of redirecting aberrant pre-mRNA splicing caused by both deep-intronic variants. For both variants, designed ASOs were successful in restoring normal splicing patterns, highlighting their potential as a future therapeutic intervention strategy to halt the progression of retinitis pigmentosa caused by these novel variants. Overall, these findings contribute to the understanding of Usher syndrome caused by deep-intronic pathogenic variants in PCDH15 and describe for the first time the use of an ASO-mediated splice correction strategy for individuals diagnosed with these variants.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Genome sequencing reveals novel pathogenic deep-intronic <i>PCDH15</i> variants, amenable to antisense oligonucleotide-based splice correction
- Date Crossref
- 24/08/2026
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Radboud University Nijmegen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Radboud University Medical Center Department of Human Genetics pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Technion – Israel Institute of Technology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Rotterdam Eye Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Bar-Ilan University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Rebecca Sieff Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Ruth and Bruce Rappaport Faculty of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Azrieli Faculty of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Ziv Medical Center Department of Ophthalmology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Radboud University Nijmegen, Department of Human Genetics — Radboud University Medical Center et Technion – Israel Institute of Technology, avec 6 autres affiliations.
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