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CDK4/6i Reverses MEIS2 Inhibition of CRL4CRBN and Promotes BCMA Loss to Enhance IMiD/CELMoD Therapy in Multiple Myeloma

Xiangao Huang, David Jayabalan, Maurizio Di Liberto, Zhengming Chen, Scott A. Ely, Tomer M. Mark, Gang Lin, Rubén Niesvizky, Selina Chen-Kiang

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MEIS2 was identified biochemically as a substrate of cereblon (CRBN), a receptor of the CRL4 CRBN E3 ubiquitin ligase required for the anti-myeloma activity of immunomodulatory drugs (IMiD)s and the second generation cereblon E3 ligase modulatory drug (CELMoD). However, the function and clinical relevance of MEIS2 in myeloma is unknown. We discovered that MEIS2 is aberrantly expressed in bone marrow myeloma cells (BMMC)s, and that high MEIS2, CDK4 or CDK6 and low CRBN expression predisposes patients to inferior progression-free survival in IMiD therapy. Inhibition of CDK4/6 (CDK4/6i) enhances the IMiD vulnerability in BMMCs ex vivo that mimics patient’s response to IMiDs. Mechanistically, CDK4/6i both rapidly accelerates the dissociation of MEIS2 from CRBN by IMiD and destabilizes the MEIS2 protein while increasing the CRBN protein in cooperation with IMiD and CELMoD. This enhances ubiquitination-degradation of IKZF3 and IKZF1 by CRL4 CRBN to exacerbate the loss of IRF4 and relieve IRF7 for induction of the interferon response, culminating in TRAIL-mediated apoptosis. Moreover, MEIS2 promotes survival of myeloma cells by sustaining BCMA ( TNFRSF17 ) expression and antagonizes repression of BCMA by IMiD and CELMoD. Thus, inhibition of CDK4/6 reverses MEIS2 inhibition of CRL4 CRBN in cooperation with IMiD and CELMoD, and mitigates MEIS2-mediated BCMA signaling for survival, suggesting targeting MEIS2 or CELMoD and CDK4/6 as a new strategy to advance immunomodulatory drug therapy for multiple myeloma.

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Le contrôle bibliographique ouvert

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Titre Crossref: CDK4/6i Reverses MEIS2 Inhibition of CRL4CRBN and Promotes BCMA Loss to Enhance IMiD/CELMoD Therapy in Multiple Myeloma
Date Crossref: 01/08/2026
Éditeur: Elsevier BV
Type: journal-article

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