Blocking somatic repeat expansion and lowering huntingtin by RNAi synergize to attenuate Huntington’s disease pathogenesis in mice
Rattachement africain : us, gb. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Huntington's disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder with no approved therapies. Despite multiple clinical trials, huntingtin (HTT)-lowering strategies have yet to show meaningful clinical benefit. Both somatic expansion and toxic HTT species are key molecular drivers of HD, yet therapeutic strategies targeting these pathways have never been directly compared or evaluated in combination. Using therapeutic divalent siRNAs, we assessed the long-term impact of silencing MutS homolog 3 (MSH3), a critical regulator of somatic expansion, HTT, or both in Q111 HD mice (>110 CAGs), which develop robust expansion, mutant HTT inclusions, and transcriptional dysregulation by 12 months. Long-term MSH3 silencing blocked somatic expansion, reduced inclusions, and normalized gene expression. HTT silencing alone had a limited effect, whereas combined MSH3/HTT targeting synergistically eliminated inclusions and restored transcriptomic profiles. Parallel treatment in wild-type mice showed no toxicity, supporting the safety of long-term intervention. These findings position somatic expansion as a promising therapeutic target and demonstrate the potential of RNAi-based cosilencing of MSH3 and HTT as a disease-modifying strategy for HD.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Blocking somatic repeat expansion and lowering huntingtin by RNAi synergize to attenuate Huntington’s disease pathogenesis in mice
- Date Crossref
- 12/08/2026
- Éditeur
- American Association for the Advancement of Science (AAAS)
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
-
University of Massachusetts Chan Medical School pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Huntington's Disease Association pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
-
MRC Prion Unit pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
UCL Queen Square Institute of Neurology Department of Neurodegenerative Disease and Huntington’s Disease Centre pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
University College London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Rancho BioSciences (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
-
Massachusetts General Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
Charles River Laboratories (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
-
CHDI Foundation pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
-
RNA Therapeutics Institute UMass Chan Medical School pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
Rancho Biosciences LLC pays non établi dans la noticeInstitution
-
UMass Chan Medical School pays non établi dans la noticeInstitution
University of Massachusetts Chan Medical School, Huntington's Disease Association et MRC Prion Unit, avec 9 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.