Side effects in hypertension treatment: a pharmacogenomic analysis
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Le résumé fourni par la source
BACKGROUND AND AIMS: Up to half of patients switch or discontinue antihypertensive medications within the first year, but underlying mechanisms remain elusive. This study aimed to identify genetic predictors of antihypertensive medication use trajectories within the first year. METHODS: Using longitudinal medication data from >400 000 genotyped antihypertensive medication users across three cohorts (FinnGen, the UK Biobank, and the Estonian Biobank), short-term antihypertensive medication use trajectories were classified as Continue, Switch, or Discontinue. Genome-wide association studies were performed across five medication classes. RESULTS: In total, 14 genome-wide significant loci were identified for switching from angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and dihydropyridine calcium channel blockers (dCCB) to other antihypertensive medications. For ACEI switching, evidence converged on the neurotensin-NTSR1 pathway, including a 320-fold Finnish-enriched protective missense variant in the neurotensin receptor gene NTSR1 (rs148569146 [G301R], odds ratio [OR] 0.49, P = 3.3 × 10-43) and a variant near RASSF9 (rs181941187, OR = 0.74, P = 1.2 × 10-49) tagging the neurotensin gene NTS. In drug-gene interaction analyses, NTSR1 G301R was associated with reduced ACEI-induced cough risk (OR 0.39, P = 8.1 × 10-4). The dCCB switching locus at CYP3A43 was in near-complete linkage (r2 = 0.99) with the functional CYP3A4*22 allele (rs35599367, OR 1.23, P = 6.1 × 10-10). A polygenic risk score (PRS) for ACEI switching predicted two-fold ACEI cough risk in the top 10% PRS compared with the middle 20% in an independent sample of the Estonian Biobank. CONCLUSIONS: These findings extend the bradykinin hypothesis of ACEI-induced cough by implicating neurotensin-NTSR1 signalling, pinpoint CYP3A4*22 as a novel functional predictor of dCCB switching with potential for genotype-guided prescribing, and validate medication use trajectories as a framework for pharmacogenetic discovery.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Side effects in hypertension treatment: a pharmacogenomic analysis
- Date Crossref
- 03/08/2026
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Institute for Molecular Medicine Finland pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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The University of Tokyo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Tartu Institute of Genomics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Stanford University Department of Biomedical Data Science pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Broad Institute Cardiovascular Disease Initiative pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Mass General Brigham pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Helsinki Institute for Molecular Medicine Finland (FIMM) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Graduate School of Medicine Department of Genome Informatics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Heart and Vascular Institute Division of Cardiology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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ATGU pays non établi dans la noticeInstitution
Institute for Molecular Medicine Finland, The University of Tokyo et Institute of Genomics — University of Tartu, avec 7 autres affiliations.
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