Beyond the classical plasma secretome: genetic architecture and disease associations of the expanded human plasma proteome in 13,445 Europeans
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Le résumé fourni par la source
Abstract Circulating plasma proteins are key biomarkers and therapeutic targets, now measurable at scale through high-throughput technologies, yet whether expanding proteomics platforms beyond the classical plasma secretome enhances genetic discovery and causal inference remains poorly understood. Here, we use an expanded SomaScan 7k platform to map the genetic architecture of a broader segment of the plasma proteome and to evaluate how proteome expansion affects pQTL discovery, causal inference and therapeutic target prioritisation. After quality control, we analysed 7,144 aptamers targeting 6,267 proteins in the harmonised dataset of two European cohorts: INTERVAL (n = 9,251 participants) and CHRIS (n = 4,194), and conducted genome-wide pQTL association analyses followed by meta-analysis. We identified 7,870 significant pQTLs (P-value < 1.26 × 10 −11 ; 1,784 cis , 6,086 trans ), of which 2,704 (34%) associations were not reported in five prior large-scale pQTL studies. Newly assessed proteins, which accounted for 53% (1,422/2,704) of the novel associations, were less likely to harbour cis -pQTLs associations (∼15%) than those in the previous platform version (∼28%), consistent with their lower expected plasma concentrations and predominantly intracellular localisation. Colocalization analyses revealed widespread sharing of genetic signals across proteins and characterised 22 pleiotropic trans -regulatory hotspots accounting for 68% of all trans -pQTLs. Through two-sample Mendelian randomization analyses on 2,003 phenotypes from the Million Veteran Program, UK Biobank, and FinnGen (combined N > 1.2 million), we identified 6,340 genetically supported protein–trait associations, highlighting disease mechanisms and potential therapeutic opportunities beyond currently drug-targeted circulating proteins. Together, these findings provide a systematic view of the genetic architecture of the expanded plasma proteome and demonstrate that plasma proteome expansion reveals genetically anchored disease biology beyond the classical secretome, while exposing inherent biological and technical constraints of studying low-abundance intracellular proteins in circulation.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Beyond the classical plasma secretome: genetic architecture and disease associations of the expanded human plasma proteome in 13,445 Europeans
- Date Crossref
- 27/07/2026
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Human Technopole pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Institute for Biomedicine pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Politecnico di Milano pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Leiden University Medical Center Department of Human Genetics pays non établi dans la noticeOrganisme public
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VA Boston Healthcare System pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Cambridge Department of Public Health and Primary Care pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Brigham and Women's Hospital Division of Aging pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Technical University of Munich pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Wellcome Sanger Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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VA Palo Alto Health Care System pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Human Technopole, Institute for Biomedicine et Politecnico di Milano, avec 9 autres affiliations.
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