Identification of key Y4R residues enables the discovery of selective non-peptide small-molecule agonists
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Le résumé fourni par la source
G protein-coupled receptors (GPCRs) are central regulators of human physiology and disease, classifying them as relevant targets for therapeutic interventions. As transmembrane proteins, they convert extracellular signals into intracellular responses through agonist-induced conformational changes. Understanding how agonists stabilize active receptor conformations is decisive for rational drug design. In this study, we used the endogenous ligand pancreatic polypeptide (PP) and the cyclic hexapeptides UR-AK95c and UR-AK86c as molecular tools to determine key interactions critical for Y4R activation, which plays a crucial role in metabolic diseases. Guided by molecular docking, we systematically replaced Y4R residues and assessed activation. The in vitro and in silico studies delineated a key Y4R activation interface centered around the conserved C-terminal RXRY-NH2 motif of the peptides and, separately, identified receptor residues with distinct peptide-specific functional effects. Next, we performed an ultra-large library screening (ULLS) and experimentally validated three predicted hits as selective Y4R agonists that engage in a substantial subset of the identified critical receptor contacts. This study demonstrates how GPCR activation interface knowledge can be translated into the discovery of novel small-molecule agonists and outlines a general strategy for advanced GPCR drug discovery.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Identification of key Y4R residues enables the discovery of selective non-peptide small-molecule agonists
- Date Crossref
- 22/07/2026
- Éditeur
- eLife Sciences Publications, Ltd
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Leipzig University Institute of Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Center for Scalable Data Analytics and Artificial Intelligence pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Regensburg Institute of Pharmacy pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Leipzig University of Applied Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Vanderbilt University Department of Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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AI-Driven Therapeutics GmbH pays non établi dans la noticeEntreprise
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Faculty of Mathematics and Informatics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Embedded Composite Artificial Intelligence SECAI pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Institute of Biochemistry — Leipzig University, Center for Scalable Data Analytics and Artificial Intelligence et Institute of Pharmacy — University of Regensburg, avec 5 autres affiliations.
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