Pathogenic POLRMT variants in mice impair mtDNA transcription and affect perinatal survival
Rattachement africain : se, mx. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Mitochondrial gene expression is essential for oxidative phosphorylation that generates the bulk of the cellular ATP, and mitochondrial dysfunction is a common cause of human metabolic diseases. Recently, the first pathogenic variants in the only known mitochondrial RNA polymerase (POLRMT) were described in patients presenting with a wide variety of clinical manifestations, including hypotonia, short stature, and developmental delay. Here, we modeled two human pathogenic POLRMT variants by creating the corresponding substitutions in mice: the dominant S582F and the recessive R984C variant. Mice homozygous for the R984C variant showed perinatal lethality without apparent embryonic developmental defects, a finding consistent with a failure to adapt to the metabolic transition to oxidative metabolism at birth. Mice carrying the S582F variant were viable and exhibited decreased mitochondrial transcript levels due to impaired de novo transcription. However, mtDNA levels and in organello mtDNA replication remained normal, which recapitulates the molecular phenotypes observed in patients. Altogether, our findings indicate that the conserved arginine near the active site is essential for POLRMT function, while the serine in the intercalating hairpin of the N-terminal domain is required for near-genome length transcription but not primase activity. This study highlights genotype-phenotype differences and provides new insights into POLRMT function.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Pathogenic POLRMT variants in mice impair mtDNA transcription and affect perinatal survival
- Date Crossref
- 22/07/2026
- Éditeur
- American Society for Clinical Investigation
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Karolinska University Hospital Centre for Inherited Metabolic Diseases pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Karolinska Institutet Department of Medical Biochemistry and Biophysics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Instituto de Investigaciones Biomédicas Departamento de Biología Molecular y Biotecnología pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universidad Nacional Autónoma de México pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Science for Life Laboratory Department of Medical Biochemistry and Biophysics pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Centre for Inherited Metabolic Diseases — Karolinska University Hospital, Department of Medical Biochemistry and Biophysics — Karolinska Institutet et Departamento de Biología Molecular y Biotecnología — Instituto de Investigaciones Biomédicas, avec 2 autres affiliations.
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