Papel da Mitofusina-2 na adaptação metabólica e funcional dos osteoclastos e seu impacto na perda óssea inflamatória experimental

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A hiperatividade dos osteoclastos constitui um mecanismo central na fisiopatologia de doenças osteolíticas, como a osteoporose e a periodontite. Embora diversos fatores envolvidos na osteoclastogênese tenham sido identificados, ainda é pouco compreendido como a dinâmica mitocondrial sustenta a adaptação metabólica necessária à diferenciação e à atividade reabsortiva dessas células. A mitofusina-2 (Mfn2), proteína localizada na membrana mitocondrial externa, é um regulador central da dinâmica mitocondrial, promovendo a fusão mitocondrial e a comunicação entre mitocôndrias e retículo endoplasmático. Entretanto, seu papel na adaptação metabólica e na função dos osteoclastos permanece desconhecido. O objetivo deste projeto é elucidar como a Mfn2 regula a dinâmica e a função mitocondrial dos osteoclastos e determinar o impacto desses processos na osteoclastogênese, na função dos osteoclastos maduros e na perda óssea inflamatória. Especificamente, investigaremos: (i) como a Mfn2 controla a adaptação metabólica durante a osteoclastogênese; (ii) se a Mfn2 regula diretamente a atividade reabsortiva de osteoclastos maduros, independentemente de seu papel na diferenciação; e (iii) a relevância fisiopatológica desses mecanismos em um modelo experimental de osteólise inflamatória. Para isso, utilizaremos modelos genéticos de deleção condicional e induzível de Mfn2, combinados com análises bioenergéticas, metabolômicas, dinâmicas e de morfologia mitocondrial, além da caracterização estrutural do tecido ósseo por microtomografia e microscopia intravital multifóton. Espera-se que este projeto revele mecanismos inéditos pelos quais a dinâmica mitocondrial regula a adaptação metabólica e a função dos osteoclastos, ampliando a compreensão dos mecanismos que controlam o remodelamento ósseo e fornecendo bases para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para doenças osteolíticas.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.