A cofactor-promiscuous HMGR from the Lyme disease pathogen illuminates diversity in bacterial isoprenoid biosynthesis
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Abstract The Lyme disease pathogen Borrelia burgdorferi contains a highly reduced genome lacking many primary metabolic pathways. However, B. burgdorferi retains the mevalonate pathway that synthesizes isopentenyl pyrophosphate (IPP), the precursor to the peptidoglycan carrier lipid. While the mevalonate pathway and the enzyme that catalyzes its rate-limiting step (3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase, HMGR) are well studied in vertebrates, little is known about the pathway in B. burgdorferi and many pathogenic bacteria. In this work, we reveal that HMGR is a critical metabolic enzyme in B. burgdorferi . We demonstrate that loss of HMGR causes morphological defects and muted de novo synthesis of peptidoglycan; these defects are ameliorated by exogenous mevalonate and IPP. Biochemical characterization unveiled the HMGR as a highly unusual cofactor-promiscuous oxidoreductase that functions with both nicotinamide cofactors. Bioinformatics and biochemical characterization uncovered examples of similarly promiscuous HMGRs and revealed a previously unrecognized evolutionary link to cofactor choice. Moreover, structures of the enzyme reveal a highly divergent active site architecture. Together, these findings firmly establish HMGR as an opportunity target for the development of antibacterials for a diderm pathogen while highlighting cofactor promiscuity as an evolutionary acquired feature in HMGRs.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- A cofactor-promiscuous HMGR from the Lyme disease pathogen illuminates diversity in bacterial isoprenoid biosynthesis
- Date Crossref
- 07/07/2026
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Stanford Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Stanford University Sarafan ChEM-H Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Howard Hughes Medical Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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SLAC National Accelerator Laboratory pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Innovative Research (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Stanford School of Medicine Department of Chemical and Systems Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Stanford Medicine, Sarafan ChEM-H Institute — Stanford University et Howard Hughes Medical Institute, avec 3 autres affiliations.
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