Radioligand therapy in combination with CAR T cells overcomes the heterogeneous immunosuppressive prostate tumor microenvironment
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Abstract 177 Lu-PSMA-617 (Pluvicto TM , Lu-177 RLT) is an FDA-approved targeted radioligand therapy (RLT) for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), but its durability of response to this singular approach poses a challenge to the field. Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy has revolutionized clinical practice for hematological malignancies, but its clinical development for solid tumors, including mCRPC, has been encumbered by antigen heterogeneity and the immunosuppressive tumor microenvironment (TME). Here, we evaluate the therapeutic combination of Lu-177 RLT and PSCA-CAR T cells to overcome these barriers. In human xenograft and mouse syngeneic prostate cancer models with homogeneous or heterogeneous antigen expression, the sequential administration of Lu-177 RLT, cyclophosphamide (Cy), and PSCA-CAR T cells improves tumor control and prolongs survival compared to monotherapies. Mechanistically, Lu-177 RLT alone or with Cy remodels the TME by promoting pro-inflammatory myeloid responses and activating endogenous T cells, while enhancing CAR T cell activation and effector function. We additionally evaluated 225 Ac-PSMA-617 RLT as an emerging approach in combination with CAR T cells and observed anti-tumor responses, supporting its potential as an alternative RLT partner. These findings support RLT as an immune priming strategy to enhance CAR T cell therapy and provide a rationale for clinical translation of this combination in mCRPC. One Sentence Summary Combining 177 Lu-PSMA-617 radioligand therapy with PSCA-CAR T cells improves tumor control and survival in prostate cancer models by overcoming the antigen heterogeneity and reshaping the immunosuppressive tumor microenvironment.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Radioligand therapy in combination with CAR T cells overcomes the heterogeneous immunosuppressive prostate tumor microenvironment
- Date Crossref
- 03/07/2026
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Keck Hospital of USC pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of California pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Molecular Theranostics (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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City of Hope Department of Radiopharmacy pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Beckman Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Western University of Health Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Discovery Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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USC Norris Comprehensive Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Keck School of Medicine of USC Cancer Biology and Genomics (CBG) PhD Graduate Program pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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David Geffen School of Medicine of UCLA Department of Nuclear Medicine and Theranostics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Irell and Manella Graduate School of Biological Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Hematology & Hematopoietic Cell Transplantation pays non établi dans la noticeInstitution
Keck Hospital of USC, University of California et Molecular Theranostics (United States), avec 9 autres affiliations.
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