Viel Lärm um nichts: Ein attenuierter SARS-CoV-2-Lebendimpfstoff induziert eine starke nasale Makrophagen-Immunantwort

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Einleitung Die SARS-CoV-2 Pandemie führte zur Entwicklung neuer Impfstoffe, wie dem nasalen Lebendimpfstoff nach der „One-to-Stop“ (OTS) Methode [ 1 ]. OTS imitiert die natürliche Infektion bei gleichzeitig abgeschwächter Virulenz, die durch gezielte Manipulationen des Genoms erreicht wurde [ 2 ]. Wir untersuchten die Mechanismen der Attenuierung zweier OTS-Konstrukte (OTS-206, OTS-228) sowie die morphologischen Korrelate der nasalen Immunantwort im Tiermodell. Material und Methoden Goldhamster wurden intranasal mit OTS-206, OTS-228, SARS-CoV-2-Wildtyp (WT) oder Medium inokuliert. Die histologische Untersuchung des olfaktorischen Epithels (OE) erfolgte 2 und 5 Tage nach Inokulation (dpi) in drei Schnittebenen in definierten Regionen von Interesse. Mittels Immunhistochemie und digitaler Bildanalyse erfolgte die Quantifizierung von Virusantigen (SARS-CoV-Nukleoprotein), Makrophagen (Iba1) und epithelialem Schaden (Cytokeratin-18). Ergänzend wurde durch RNA in-situ-Hybridisierung die Immunantwort (IFN-β1, Mx1, RIG-I) von infizierten Zellen sowie die infiltrierenden Makrophagen hinsichtlich ihrer IL-1β- und TGF-β-Expression analysiert. Ergebnisse OTS-206 zeigte ähnlich wie der WT eine multifokal-konfluierende Infektion des OE und einen mittel- bis hochgradigen Gewebeschaden bei ausgeprägter Makrophageninfiltration 2 dpi. OTS-228 infizierte nur wenige Zellen bei minimalem Schaden und induzierte eine verzögerte, aber vergleichbare Makrophageninfiltration 5 dpi. MX1 und RIG-I RNA war 2 Tage nach WT oder OTS-206 Inokulation in Virusantigen-positiven und benachbarten Zellen nachweisbar, jedoch erst 5 dpi bei OTS-228. Während bei WT-infizierten Zellen IFN-β1-RNA überwiegend im Zellkern vorlag, fand sich bei OTS-206 eine prominente zytoplasmatische IFN-β1 RNA-Expression. Makrophagen zeigten nach WT-Infektion eine starke IL-1β- und TGF-β-, nach OTS-Vakzinierung hingegen hauptsächlich eine TGF-β-Expression. Schlussfolgerungen OTS-228 ist im Gegensatz zu OTS-206 vollständig attenuiert und induziert trotz limitierter Infektion und verzögerter Interferonantwort eine ausgeprägte Makrophageninfiltration. Das Verteilungsmuster der IFN-β1 RNA lässt vermuten, dass beide OTS-Konstrukte den nukleären RNA-Export u.a. von Interferonen ermöglichen, der durch WT gestört wird. Publication History Article published online: 01 July 2026 © 2026. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG Oswald-Hesse-Straße 50, 70469 Stuttgart, Germany

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