Large-scale functional annotation establishes a reference framework for human LRRK2 variants
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Le résumé fourni par la source
Abstract Pathogenic variants in leucine-rich repeat kinase 2 ( LRRK2 ) 1 are among the most frequent monogenic causes of Parkinson’s disease (PD) 2 and act through a gain-of-function mechanism of increased kinase activity. LRRK2 -targeted therapies are in clinical development, but interpretation of the rapidly expanding catalogue of rare LRRK2 variants remains a barrier to translation. Here, we present functionally annotated data on >350 LRRK2 coding variants using a standardized cellular assay with Rab10 phosphorylation as a readout of kinase activity and integrated these data with curated genetic and clinical annotations from the Movement Disorders Society Genetic Mutation Database (MDSGene). Variants differed in activation magnitude, ranging from modest increases (e.g., p.G2019S) to strongly activating substitutions such as p.Y1699C or p.L1795F. Activating variants occurred across the full length of LRRK2, although the largest effects clustered within the ROC–COR regulatory hub, where structural analysis identified subdomains forming an allosteric scaffold controlling kinase output. All known/established pathogenic variants showed increased activity, whereas benign and likely benign variants remained within the wild-type range. Functional effect sizes correlated with pathway activation in patient-derived immune cells, altogether providing a framework for ACMG-based variant interpretation in which kinase activation can support PS3 functional evidence for reclassification of variants.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé, mais le titre doit être comparé manuellement.
- Titre Crossref
- Large-scale functional annotation establishes a reference framework for human <i>LRRK2</i> variants
- Date Crossref
- 26/06/2026
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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MRC Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université de Lille pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre Hospitalier Universitaire de Lille pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Lille’s Cardiology Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Universität Hamburg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center Hamburg-Eppendorf Department of Neurology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Hertie Institute for Clinical Brain Research pays non établi dans la noticeInstitution
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University of Tübingen Department of Neurodegenerative Diseases pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Bernstein Center for Computational Neuroscience Tübingen pays non établi dans la noticeOrganisme public
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STZ eyetrial pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
MRC Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit, Inserm et Université de Lille, avec 9 autres affiliations.
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